开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1.结构与功能
细胞集落刺激因子(G-CSF)是一种糖蛋白，含有174个氨基酸，分子量约为20000。主要由内毒素、TNF-alpha;和IFN-gamma;活化单核细胞和巨噬细胞产生。G-CSF基因全长2.5kb，包括5个外显子和4个内含子，G-CSF有5个半胱氨酸，Cys 36与Cys42，Cys74与Cys64之间形成两对二硫键，Cys17为不配对半胱氨酸，二硫键对于维持G-CSF生物学功能是必须的因素。人和小鼠G-CSF在氨基酸水平上有73%同源性，并具有相互交叉的生物学活性。
集落刺激因子是一组功能很强的骨髓造血细胞增殖因子，GCSF为其中一种，具有刺激粒系母细胞的增殖和分化，并可增强成熟粒细胞功能的作用。它在抗感染的非特异性细胞免疫过程中起重要作用。
G-CSF主要作用于中性粒细胞系造血细胞的增殖、分化和活化。重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）作用于造血祖细胞，促进其增殖和分化，其重要作用是刺激粒、单核巨噬细胞成熟，促进成熟细胞向外周血释放，并能促进巨噬细胞及噬酸性细胞的多种功能。G-CSF临床主要用于预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症、治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征、预防白细胞减少可能潜在的感染并发症、以及使感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快。
2.G-CS F 研发现状
作为造血生长因子类药物研发领域的先锋,美国的Am gen 公司生产的G2CSF 于1991 年率先通过FDA 批准上市,其商品名为neupogen ( f ilgrastim ) ,用于化疗的辅助治疗, 减轻癌症化疗的主要副作用之中性粒细胞减少症。目前国外上市品种有日本麒麟啤酒株式会社生产的惠尔血(产品名称:重组人粒细胞集落刺激因子注射液)和阿根廷BioSidus S. A. 公司生产的培能。国内有由杭州九源基因工程有限公司研究开发的吉粒芬, 于1997 年通过SFDA, 目前有北京双鹭药业股份有限公司等众多药厂生产。2002年1月和2002年8月,由Amgen 公司生产的pegfilgrastim (商品名neulasta)分别由美国的FDA 和欧洲批准上市,它是造血生长因子药物的第二代产品,是长效形式的filgrastim。Filgrastim 作为一种蛋白质类药物, 其半衰期短, 需要每日给药。Pegfilgrastim 是在filgrastim 的N 末端甲硫酰残基共价结合一个20 kD 的单甲氧基聚乙二醇分子(polyethylene glycol, PEG ) 。聚乙二醇( PEG ) 是一类无毒的水溶性中性多聚体, 将聚乙二醇与蛋白质类药物结合后, 改变了蛋白的药代动力学和药效动力学性质,主要通过降低肾清除率和减少细胞摄取和蛋白水解,使得p egfilgrastim 的半衰期延长 ,血浆浓度更稳定, 生物稳定性增强, 不易酶解, 免疫原性与抗原性降低。由山东格兰百克生物制药有限公司研制成功的注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子已经完成了Ⅰ期临床试验, Ⅱ期临床研究正在进行中,这是我国自主研发的一类药。它是将20 kD 的PEG 分子与rhG2CSF 的N 端定点交联。临床前研究表明, 机体对PEG2rhGCSF的耐受性良好, 单次给药后升高中性粒细胞绝对值的效果比多次给予常规rhGCSF 更强, 维持的时间更长。最近报道, 用重组人造血增效因子和干细胞因子分别与GCSF 联合使用,都有明显协同作用,但动员剂联合应用或某一种动员剂动员作用最佳目前并没有公认标准。
3.市场前景
几年来我国抗肿瘤药物市场以17%的速度，与此同时，我国癌症发病率还不断增上升趋势，我们预计，在今后三年内该类药物仍然讲保持15%的增长速度。过去分泌型重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）一直依赖进口的被动局面，但由于价格昂贵（分泌型重组人粒细胞集落刺激因子每支平均1500元），在国内也一直没有得到有效推广。 rhG-CSF是被医药界公认为是目前基因工程药物中最具有使用价值的三个药品之一。2002 年，该药物的世界市场销售额接近20 亿美元。在我国，该药品市场份额同样也处在上升阶段，市场竞争价格是影响该品种市场放大的主要因素。
4.研究手段
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