一、简介
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是众多心脑血管疾病共同的病理基础，致死率极高，严重危害人类健康。AS发病机制相关的学说主要有脂质浸润学说、炎症学说、氧化应激反应学说、感染学说、遗传-环境因素相互作用学说等。其中，炎症和氧化应激被认为是AS的核心发病机制。从炎症角度解释粥样斑块的形成过程，在AS斑块形成时，沉积于动脉内膜下修饰的LDL（如ox-LDL）是刺激炎症发生的最主要因素，其可以造成内皮细胞损伤，使其的某些生物学行为发生病变，包括：粘附分子和趋化因子表达增高；抗细胞粘附和抗氧化功能降低；抗凝机能减弱，易于促发凝血；表达一些活性分子，如细胞因子和生长因子等。这些病变的结果可诱导单核细胞进入内膜，分化为巨噬细胞后大量吞噬沉积在内膜中的ox-LDL，导致泡沫细胞的形成。另外，内皮下巨噬细胞可以在胆固醇的刺激下发生凋亡，凋亡细胞释放出来的胆固醇参与了斑块中央 粥样物质的形成，也可形成结晶，并且吸引更多的巨噬细胞，加重斑块内的炎症反应，如此形成恶性循环。内膜中巨噬细胞作为脂质代谢异常和炎症反应的调节器参与了AS斑块形成的各个阶段，是AS过程的主要参与者。因此，AS斑块内的巨噬泡沫细胞是AS治疗的重要靶点。
经过一个多世纪的研究，人们对AS这一疾病的了解不断深入，抗AS药物也不断发展。目前临床应用的抗AS药物种类较多，按作用机制主要分为以下几类：（1）调血脂药，如苯氧酸类、烟酸类、他汀类等；（2）抗氧化剂，如维生素 E、beta;-胡萝卜素等；（3）动脉内皮保护药，如硫酸多糖类的肝素、硫酸葡聚糖等；（4）抗血小板药与纤维蛋白溶解药，如阿司匹林、前列环素等[3]。其中他汀类药物是羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）抑制剂，可通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶，使HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化减少，从而减少LDL-C的生物合成，达到降血脂的目的。他汀类药物在临床上应用广泛，主要通过口服到达肝脏部位发挥降低血脂，从而达到抗AS的心血管保护功能。但有文献报道[6]他汀类药物还具有非降脂作用，包括抑制平滑肌细胞增殖，稳定斑块，改善血管内皮功能，保护神经和血栓等作用，并且该非降脂作用是直接在AS斑块上发挥作用。辛伐他汀（simvastatin，ST）是一种含有不活泼内酯结构的他汀类药物，在水中溶解度极低。ST目前在临床应用上主要有片剂、胶囊、滴丸、分散片等口服制剂，然而ST的溶解度低且具有较强的首过效应，导致药物不仅口服吸收差，生物利用度低，而且到达AS斑块的药量低。若想达到治疗AS斑块的有效剂量，需服用过量的药物，但是这样会导致一系列的不良反应，比如胃肠道反应，肌病、肝损害、神经系统反应等，且这些不良反应具有剂量依赖性。因此，我们需要找到合适的载体将ST直接递送到AS斑块处，以期达到理想的治疗效果。
高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）是血浆中一种高度异质性的内源性蛋白颗粒，主要由磷脂、胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白（apolipoprotein A-I，apoA-I）等多种成分构成，粒径在7-13nm范围内，根据电泳迁移行为可分为几种亚型，主要包括：①alpha;型, 包括球形 HDL2 和HDL3；②beta;型，包括盘状HDL、载脂较少的apoA-I，以及游离的不载脂apoA-I。其中，apoA-I是由243个氨基酸组成的单一多肽，其最初由肝脏和肠分泌，然后结合外周的脂质和胆固醇形成新生d-HDL。d-HDL表面的apoA-I能够激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT），催化d-HDL表面游离胆固醇的酯化成疏水的胆固醇酯迁移到脂质核心区域，逐渐形成由甘油三酯和胆固醇酯(cholesterol esters，CE）组成的疏水核心，d-HDL随即变构形成成熟球状HDL（spherical HDL，s-HDL）。s-HDL通过其表面的apoA-I特异性识别肝脏上的清道夫受体家族B亚族I型受体（scavenger receptor-BI，SR-BI），将CE等脂质转运到肝脏进行代谢，完成胆固醇从外周组织转运到肝脏代谢，此过程即为胆固醇逆转运（Reverse cholesterol transport，RCT）。RCT可减少胆固醇在动脉管壁的沉积，是HDL发挥生理功能的关键步骤，对AS及冠心病的预防有一定作用。此外，HDL还具有改善内皮功能异常、抗氧化效应等生理作用。值得注意的是，SR-BI是CD36超家族的一员，在AS斑块内聚集的巨噬泡沫细胞膜表面高度表达，因此可作为AS靶向治疗的靶点。
重组高密度脂蛋白（reconstituted HDL，rHDL）是一类模拟内源性HDL性质与功能的一类载体，具有与内源性HDL相似的两种构造，包括盘状rHDL和球状rHDL。作为功能性药物载体有诸多优势，rHDL具有如下优势：①具有与内源性HDL相似的RCT功能；②可在体内降解，不引起免疫排斥性；③能够降低被网状内皮系统识别；④能作为疏水药物的微型储库，它们的亲水外层保护装载药物不受生理环境破坏。因此，rHDL是一种极具发展前景的药物输送载体，已有文献报道将其用于药物和基因的递送，以及体内成像。
壳核型脂质纳米粒给药系统是一类将纳米粒子与磷脂通过范德华力，亲疏水性，电荷作用等作用力，自组装形成内核为纳米粒，外壳为磷脂的复合体系。壳核型脂质纳米粒是一个比较理想的功能性载体。类似地，我们可以设计一种由功能性疏水核心和磷脂双分子层组成的壳核型rHDL。疏水性核心是由乳酸-羟基乙酸共聚物（Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA）组成，PLGA由两种单体乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可生物降解的高分子聚合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜性能，已通过FDA认证并且作为药用辅料广泛应用于纳米粒的制备，因此可用作HDL仿生性纳米粒的脂质核心的替代物。该壳核型rHDL结合了脂质体与PLGA纳米粒的优势，对AS治疗具有极大的潜在优势，包括：①药物包载到PLGA纳米粒中，将其作为壳核型rHDL的核心，不仅能够维持载体结构的稳定，同时还可以使药物缓慢释放，对于慢性疾病治疗十分有利；②外层的磷脂双分子层及apoA-I的亲水性可以保护载体在血液循环中避免网状内皮系统的吞噬，并且可以促进纳米粒和细胞膜之间的融合。
二、研究概况
近年来，核壳型脂质纳米粒给药系统因其可程控式释放药物，表面易修饰，生物相容性好等特性而引起了广泛关注。Sengupta等人首次报道了核壳型脂质纳米粒在肿瘤联合用药中的应用，其在给药系统的内核和外壳中分别包载了多柔比星和考布他汀。与两种药物的混合物相比，血管新生抑制剂和化疗药物分别包载在磷脂外壳和纳米内核中，两种药物可以实现程序性释放，有利于血管新生抑制剂于化疗的协同作用。这种程序性药物释放可以降低药物的副作用，预防肿瘤转移的发生，增加联合治疗生物效果。Zhang等构建了以beta;-环式糊精-句天冬氨酸苄酯为内腔，以及聚乙烯亚胺为壳层的高分子核壳结构，研究人员利用其疏水性内腔载药，带正点亲水性的壳层携带基因实现药物和基因的共载。王汉杰等将PLGA微球技术同高分子脂质体制备技术相结合，制备出具有核壳结构的纳米载体平台，该核壳型纳米粒能够同时承载肿瘤药物和基因，实现了药物和基因的共投递，从而实现了化疗同基因治疗的有机结合。
三、研究目的
本课题拟利用壳核型rHDL为载体，将ST直接递送到AS斑块，达到良好的抗AS作用。此外，对该制剂进行处方和工艺优化，以粒径、zeta电位及包封率为考察指标，筛选最优处方及最佳制备工艺，从而为该制剂的进一步优化以及靶向AS斑块研究打下基础,并进行稳定性评价。
以上是文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
