1: 摘要 在前期工作基础上，结合昆布增加甘草中成分甘草次酸血浆暴露增加的事实，首次提出昆布导致体内甘草次酸等活性成分暴露增加可能是昆布与甘草合用肝/肾毒性反的物质基础。甘草次酸等通过抑制肝和肾组织11beta;羟化类固醇脱氢酶和改变CYP1A2等CYP450酶活性，导致皮质酮、醛固酮等固醇激素水平以及糖、脂质代谢紊乱，进而引起肝和肾毒性的假说。以肝和肾为靶器官，利用LC-MS/MS技术、分子/细胞生物学技术和组织病理学研究大鼠多剂量给予甘草、昆布或甘草-昆布：1）甘草次酸等成分在肝中暴露，肝脂质/糖代谢相关酶和CYP1A2等CYP450酶活性、11beta;羟化类固醇脱氢酶、血清皮质酮和醛固酮等水平与肝功能/肝病理性改变关系；2）甘草次酸等成分在肾中暴露，11beta;羟化类固醇脱氢酶活性，血清中皮质酮和醛固酮浓度与肾功能指标/肾病理学改变关系。分析甘草次酸等成分在在肝/肾组织中暴露增加与肝/肾毒性的关联性，以及引起肝肾毒性机制，诠释昆布和甘草反的物质基础和科学内涵。
2：研究手段
2.1.1在体实验
2.1.1.1 单用甘草、昆布-甘草合用后甘草次酸在肝脏和肾脏中的分布
实验大鼠随机分成甘草组和昆布-甘草组，分别灌胃甘草提取物(0.6g/kg)和昆布-甘草提取物(1.2g/kg)，连续灌胃4周，每天2次。与最后1次灌胃后4、10、12h处死动物，取肝脏和肾脏，分取血浆，测定血浆、肝脏和肾脏中甘草次酸的浓度，计算组织浓度与血药浓度比值，两组间进行比较。考察昆布是否引起甘草次酸在组织中的蓄积。
2.1.1.2 单用甘草、昆布，合用昆布-甘草对肝脏和肾脏功能影响
1) 用探针在体反映CYP450酶活性
实验大鼠随机分成对照组、甘草组、昆布组和昆布-甘草组，分别灌胃空白基质、甘草提取物(0.6g/kg)、昆布提取物(0.6g/kg)和昆布-甘草提取物(1.2g/kg)，连续灌胃4周，每天2次。实验鼠，每天测定摄食、摄水量，记录尿量。在测定与肝肾相关的血液尿液生化指标（血糖、肌酐、胆红素、AST、ALT、AKP、白蛋白和尿素氮等）和血清中皮质醇，皮质酮和醛固酮后，静脉注射1mg/kg 咪哒唑仑（CYP3A底物）或1mg/kg甲苯磺丁脲（CYP2C底物）或1mg/kg 非那西丁（CYP1A2底物），不同时间取血，用LC-MS/MS测定 ，估算相应的药物代谢动力学参数，在体表征相应酶的活性。
2) 组织相应靶基因和蛋白水平以及酶活性等测定
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