文献综述
1.简介 卡龙酸酐又叫6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮,是一种医药中间体,主要作为辉瑞新冠特效药Paxlovid原料药1、口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂的合成2-3以及默沙东的抗COVID-19口服药莫努匹韦4和抗白血病二萜天然产物的全合成5。
最早是先灵葆雅公司研制的口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂,其结构式为现在随着新冠肺炎疫情的爆发,全球都在开展新冠药物的研发,卡龙酸酐作为治疗新冠药物的中间体,成为新一轮焦点。
在这一次全球疫情下,卡龙酸酐的生产显得尤为重要,现在国内能生产卡龙酸酐的企业有尖峰集团,广西梧松林,扬农化工,以及雅本化学,合成路径均布统一,生产成本和产品收率也全然不同,通过本论文了解卡龙酸酐合成方法,探索一条经济环保的合成方法,为工业化生产打下基础。
2 卡龙酸酐的合成路线2.1以经基被保护的异戊烯醇为原料6-7以经基被保护的异戊烯醇(Ⅰ)为原料;用式(Ⅱ)的化合物对原料的双键进行加成反应,得到三元环中间体(Ⅲ);对三元环中间体(Ⅲ)上的乙酯基进行水解反应,并脱除保护基R,得到3-轻甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸(IV);使3-经甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸溶于水中,调节pH值为8~10,然后进行氧化反应;所述氧化反应的条件为:在-5~15℃下,加入有机溶剂、溴化钾和四甲基噘绽氧化物,并滴加次氯酸钠的水溶液,然后搅拌10~50min,再调节pH值至4~7,滴加亚氯酸钠的水溶液,滴加完毕后进行反应;氧化反应完全后分离获得产物卡龙酸。
使卡龙酸进行环合反应得到产物卡龙酸酐,所述环合反应以醋酸为溶剂,于醋配的回流温度下进行,反应时间为2-4h。
反应路线如下:式中:R为保护基团;R,为任选取代或未取代的烷基、任选取代或未取代的杂烷基、任选取代或未取代的环烷基、任选取代或未取代的杂环烷基、任选取代或未取代的芳基和任选取代或未取代的杂芳基。
2.2 以3-蒈烯为原料8-9 以3-蒈烯为原料合成卡龙酸酐的方法如下:A、将和十六烷基硫酸钠放入反应器中,加水,开启搅拌,并控制所述反应器内的温度为5℃~35℃,加入高锰酸钾保温反应5小时~15小时;B、将A步骤反应制得的物料进行抽滤,收集滤液和滤饼,将所述滤饼用水洗涤1次~3次,收集洗涤液,并与所述滤液混合,制得混合液;C、调节B步骤制得的混合液的pH值至10,然后用苯萃取2次~3次,收集水层;D、调节C步骤制得的水层的pH值至2,然后先浓缩至开始有晶体析出,接着再放入鼓风干燥箱中,在90℃下干燥2小时~6小时,取出,过滤,得到中间产物;E、将D步骤制得的中间产物用水洗涤1次~3次,烘干,并与醋酸配以及醋酸钠混合,然后先升温至150℃~200℃,反应5小时~15小时,接着再降温至60℃,抽真空除去溶剂,接着再加入甲苯和石油继进行重结晶,过滤。
2.3 以菊酸乙酯为原料10-11将粉末状的KMnO 4(40g,0.25工具)以小份添加到丙酮(50ml)中的菊酸乙酯(15ml,0.14mol)的搅拌溶液中,持续3小时。
继续搅拌2小时。
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