- 研究背景(文献综述)
HBV是属于病毒家族嗜肝DNA病毒科的DNA病毒,人类是其唯一已知的自然宿主。全世界约有20亿人感染了HBV,超过3.5亿人患有慢性, 终身感染。 HBV感染是急性和慢性肝炎和肝硬化的确定原因。据世界卫生组织估计,2002年全球有超过600,000人死于乙型肝炎相关的急性和慢性肝病。虽然大多数成人急性HBV感染能够完全康复,但急性感染者仍有1%至2%发生暴发性肝炎。虽然急性HBV感染的后果可能是严重的,但与HBV感染相关的严重并发症大部分是由于慢性感染。
安全有效的抗乙肝病毒感染疫苗自1982年以来就已开始实施。自1991年以来世界卫生组织推荐的大规模免疫计划的实施大大降低了许多国家婴儿,儿童和青少年中乙型肝炎病毒感染的发病率。 然而,并非所有国家都采纳了这些建议,在实施免疫接种计划之前,仍有大量的人感染了HBV。其中,因HBV 的传播有明显的地域性,东亚地区(包括中国大陆、中国香港地区、中国澳门地区、中国台湾地区)和撒哈拉以南的非洲,乙型肝炎的患病率最高,5% ~10% 的成年人群是长期感染者。
传统的干扰素alpha;,聚乙二醇干扰素和核苷类似物如拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦和替诺福韦二吡呋酯富马酸盐是迄今为止的主要治疗方法。干扰素能够在患者中产生持久的反应,但具有较多的副作用并且必须皮下施用。核苷类似物也能够在患者体内有效作用,并具有较少的副作用。然而,核苷类似物的治疗必须长期进行,因其有停止治疗疾病复发的可能。
替诺福韦艾拉酚胺富马酸(TAF)是替诺福韦(TFV)的前药,并且在血浆中比TDF更稳定。与TDF一样,TAF对HIV-1和乙型肝炎病毒(HBV)都具有有效的抗病毒活性。TAF具有与TDF区别的药代动力学性质。例如,替诺福韦艾拉酚胺在外周血单核细胞(PBMC)中达到药理活性磷酸化代谢物比替诺福韦二磷酸(TFV DP)的细胞内水平多于4倍,且相对于TDF,TFV的循环水平约有90%的降低 。而这种TFV循环的显着降低与临床用药较小的副作用相关。除此之外,TAF 作为一种全新的核转录酶抑制剂,可进入艾滋病毒感染的细胞,且给药剂量低于 TDF 的 1/10,能够在发挥高效抗病毒作用的同时,进一步减轻肾损伤和骨质流失。
目前针对TAF的原研发企业产品(原研药)主要有两种,列如于 2015 年 11 月 5 日由美国 FDA 批准上市的Genvoya 是由吉利德科学(Gilead Sciences)公司开发的四合一复方片剂,对于从未针对艾滋病毒进行治疗或艾滋病毒处于抑制状态的 12 岁以上HIV-1 病毒感染患者拥有极佳治疗效果,其中的有效成分之一便是TAF。而由同一家公司研发的以TAF为主要成分的Vemlidy是近十年来美国食品药品管理局(FDA)再次批准治疗成人慢性乙型肝炎的新药,适用于有肝代偿的成年慢性乙型肝炎病毒感染者的治疗。
虽然TAF对于HBV与HIV的感染具有更好的疗效与更少的副作用,然而因其原研药及仿制药品种稀少,在临床上高昂的治疗费用限制了其在临床治疗上的实际运用。因此TAF仿制药的研发具有一定的实际意义与需求。
仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”,是在“药学一致”的前提下,通过通过证明与参比制剂生物等效,进而推论其与参比制剂具有相同的疗效和安全性,实现与原研药的临床可替代而无需像创新药那样再开展系统的非临床和临床研究。证明仿制药和参比制剂生物等效的方法有多种,其中对于对于同种活性成分的口服固体制剂而言,药效的高低主要取决于药物从固体制剂中的溶出速度与程度,因此日本仿制药再评价工程采用了体外溶出实验来代替体内的生物等效性实验进行评价:采用制剂在 4 种不同溶出介质(pH 1.2,4.0,6.8 的溶出介质和水)下的溶出曲线的比较来评价仿制药与原研药质量的一致性。 而在 FDA 颁布的“Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavail-ability and Bioequivalence Studies for Immediate-Re-lease Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharma-ceutics Classification System”指导原则中指出,当口服固体速释制剂满足以下条件时可以提出生物等效性豁免:制剂有效成分属于BCS分类1类(高溶解性、高渗透性);且与参比制剂比较,受试制剂在pH 1.2,4.5,6.8 的 3 种不同溶出介质中的溶出曲线均达到相似性要求(例如f2>50)。并且美国于2004年1月起,推出了“固体制剂溶出曲线数据库”。其中,详细罗列了溶出度试验各参数以及取样时间点,与日本的做法相似。由此可以看出,溶出曲线的研在口服固体制剂质量控制研究中发挥着及其重要的作用。因此,本实验以不同介质中的溶出表现为切口,与原研药进行比较,并通过不断调整仿制药的处方,以达到与原研药溶出曲线一致,最终使仿制药与原研药具有一致疗效的结果。
- 研究目的与意义
- 目的
获得与原研药药效一致的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(TAF)仿制药。
- 意义
仿制药是指与原研药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应证上相同的一种仿制品,又称通用名药、非专利药等。仿制药的上市,可以提供更加充足的临床供应,较大幅度地降低药价,缓解患者的经济负担,具有降低医疗支出,提高药品可及性,提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。国外统计数据显示,随着仿制药上市数量的增加,药品价格最低将下降到原研药最初价格的 9%左右。在质量和疗效上与原研药一致的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐仿制药,在临床上与原研药可以相互替代,有利于在保证疗效的同时节约治疗慢性乙型肝炎病毒感染与HIV感染的治疗成本。
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