血糖指标、糖尿病与代谢组指标因果关系研究综述
摘要：随着人们生活水平的提高以及生活方式的改变，糖尿病这一慢性疾病逐渐扩散，成为威胁人类生命健康的主要杀手。血糖监测以及精确的诊断对于糖尿病患者结局有重大影响，因此，对于糖尿病患者的血糖监测一直是糖尿病健康管理的重点任务之一。近年来，世界范围内血糖监测指标及标准不断完善。然而不同的血糖监测指标所反映的血糖情况仍存在一定差异 , 因此进行因果研究研究的价值较高。本文通过分析目前国内外针对糖尿病与血糖监测指标的因果关系研究现状，梳理、总结了相关文献，拟结合英国生物银行数据，进一步开展对血糖监测指标与糖尿病因果关系的研究，为更好地进行血糖监测以及糖尿病诊断工作提供依据。
关键词：糖尿病；孟德尔随机化；血糖监测
全球约有90-95%的糖尿病患者患有2型糖尿病（T2D）[1]。根据之前的估计，到 2040 年，T2D 病例将增加约6.42亿[2]。与心血管疾病、2型糖尿病等多种慢性疾病的死亡率加速密切相关，危及生活质量并导致社会成本负担飙升[3][4]。
根据美国糖尿病协会标准，空腹血糖（FG）、空腹胰岛素（FI）、口服葡萄糖激发后2小时血糖（2hGlu）和糖化血红蛋白（HbA1c）对T2D1具有诊断价值。在大多数临床情况下，这些血糖轨迹在 T2D 治疗中被视为相同的临床值。迄今为止，在核磁共振（1H-NMR）8等尖端高通量技术的推动下，代谢组学支持研究人员找到循环代谢物2型糖尿病之间复杂关系的最激动人心的发现。先前的研究表明，代谢组学生物标志物与T2D之间存在复杂的关系[5][6][7]。根据美国糖尿病协会标准，空腹血糖（FG）、空腹胰岛素（FI）、口服葡萄糖激发后2小时血糖（2hGlu）和糖化血红蛋白（HbA1c）对T2D[1]具有诊断价值。在大多数临床情况下，这些血糖轨迹在T2D治疗中被视为相同的临床值。迄今为止，在核磁共振（1H-NMR）[8]等尖端高通量技术的推动下，代谢组学支持研究人员找到循环代谢物2型糖尿病[9][10]之间复杂关系的最激动人心的发现。
孟德尔随机化（MR），使用遗传变异作为工具，这种新颖的分析方法来评估可采用的暴露或风险因素与临床相关后果之间观察到的关系的有效因果关系。建立有效孟德尔随机化分析的三个关键假设：遗传变异与感兴趣的风险因素相关（相关性假设）；感兴趣的结果和遗传变异之间的关联没有未测量的混杂因素（独立假设）；并且感兴趣的遗传变异不会影响结果，除非通过风险因素（排除限制假设）。由于未测量的混杂因素或反向因果关系，这些影响估计容易产生偏差。
1.MR研究的基本原理
孟德尔随机化研究是一种近年来主要应用于流行病学病因推断上的一种数据分析方式[11],[12]。目前的问题是在观察性研究中得到的结论往往是相关而不是因果关系，而基于孟德尔独立分配定律（配子形成时等位基因随机分配到子代配子中），所以基因和疾病之间的关联不会受到出生后的环境、社会经济地位、行为因素等常见混杂因素的干扰，且因果时序合理，使效应估计值更接近真实情况。MR要求满足三个基本假定: 1）工具变量与中间变量存在稳健的相关关系; 2）工具变量与混杂因素相互独立; 3）工具变量仅通过中间变量作用于结局，即不存在多效性[13]。见图1。
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