GLP-1口服制剂的设计与评价文献综述

课题来源

自然科学基金与部、省、市级以上科研课题

课题性质

基础研究

课题名称

GLP-1口服制剂的设计与评价

毕业设计的内容和意义

主要内容：胰高血糖素样肽-1（GLP-1） 是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，目前主要作为2型糖尿病药物作用的靶点。由于多肽在消化道易降解，多数制剂为静脉或皮下注射途径，少数为口服制剂。但口服制剂以其无痛、方便给药、患者顺应性高的优势具有良好应用前景。 本研究将GLP-1药物与多酚作用形成纳米粒从而制备胃肠道稳定性好的口服制剂。并测定其表面形态、结构，评估其体内外稳定性、细胞渗透性、毒性以及体内生物分布。

意义：1.通过改变剂型，降低了注射剂带来的痛感，提高了患者适应性，便于给药。

2.在靶点不改变的前提下，为探究新剂型糖尿病药物提供可思考的途径和方法。

文献综述

2型糖尿病患者实现和维持最佳代谢控制的能力取决于生活方式的改变、教育、接近疾病管理手段和药物治疗。患者达到接近正常的糖化血红蛋白水平可以降低糖尿病相关并发症的风险。采用新药时，安全性和有效性是关键，但不应低估易用性、作用时间和给药途径。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖共转运体-2（SGLT2）抑制剂代表了新的药物类别，它们不仅能改善血糖控制，而且对心血管（以及SGLT2抑制剂的情况下，肾）也有有益的作用。胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP1-RA)是治疗2型糖尿病的主要药物，因为它们具有良好的餐前和餐后血糖疗效、安全性、低血糖风险、多层次病理生理优势、减肥，重要的是在减少心血管疾病方面有观察到的好处。它们的主要缺点是皮下给药途径，构成了采用的障碍和停止治疗的理由。因此，口服GLP1-RA制剂的开发将促进药物依从性和生活质量，进一步巩固其在现实生活临床实践中的有益效果。然而，这项任务受到胃肠道蛋白吸收不佳的阻碍。然而，口服半乳糖肽是半乳糖肽的一种改进形式，加上载体N-(8-[2-羟基苯甲酰]氨基)辛酸钠，在其他分子正在开发的同时，可能提供了一种安全有效的进入体循环的途径。这种分子是否仍然具有使用它的前体所表现出的令人印象深刻的心血管效应仍有待探索。然而，到目前为止，它的有效性和安全性已经在随机试验中得到了展示。有必要进行更多的研究，以便在不同的2型糖尿病(T2 DM)亚群中进一步巩固这些发现，并需要有足够的动力进行更长时间的随访，以便探索微血管和大血管并发症。

微粒可分为1 ~ 1000微米的微粒。已知，治疗肽的微囊化可以有效地传递多种肽和药物，保护它们免受胃肠道严酷的胃环境，增强它们在肠道的吸收。采用一步喷雾干燥技术制备beta;-环糊精胰岛素微粒，并用肠内阻燃聚合物乙基纤维素和EC以及羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯HPMCAS进行稳定化，在糖尿病大鼠模型中有效降低血糖，并且与皮下（SC）注射胰岛素相比具有几乎相当的低血糖活性。在另一项研究中，采用W/O/W溶剂萃取法制备了含有胰岛素聚己内酯(ε-己内酯)PCL纳米颗粒(即复合微粒)的PLGA微粒子。结果表明，制备的复合微粒具有较高的胰岛素包封率。有限的爆发效应，除了控制胰岛素释放，延长至24小时。此外，树脂酸被包裹在海藻酸盐和透明质酸盐化学交联制备的微粒中。口服后，根据pH反应机制，制备的体系可在胃中保持完整，然后在小肠中释放负载的树脂酸进行吸收。此外，该系统还具有类似于皮下注射液的降血糖作用。纳米颗粒是至少一维范围内从1到100纳米的结构。纳米载体由生物相容性、稳定性和无毒的聚合物组成，具有优化的理化和生物学特性。这些性质可以促进肠上皮细胞之间的转运，因此它们可以成功地作为口服大分子递送的一种有前途的方法。此外,一个优化的纳米颗粒载体提供保护的前景的肽或蛋白质水解和酶促降解GIT,证明了聚合物纳米粒子(NPs)可以是一个很好的药物输送系统逃避流出路线22 (Pgp)是无法识别NPs。事实上，除了肠道中颗粒间相互作用的动态性外，许多因素也会影响纳米颗粒中包含的蛋白质或肽的吸收，如颗粒大小、表面电荷、配体等。开发了不同的纳米颗粒，以形成稳定、高效的多肽传递体系。事实上，聚合物纳米颗粒、固体脂质纳米颗粒、脂质体和胶束在口服肽和蛋白质给药方面的潜力最近已在许多研究论文中被报道。许多试图制定树脂酸口服聚合物纳米粒子被报道,例如,口服生物利用度的树脂酸嵌入NPs由壳聚糖和聚(gamma;-glutamic酸)被发现14%相比,皮下注入,和准备的纳米粒子能够提供一个长期的降糖效果。此外，聚乙烯亚胺基纳米颗粒应用三层释放技术平台，该平台由中性聚甲基丙烯酸酯(Eudragit NE)和超崩解剂淀粉基乙醇酸钠爆片组成的柔性薄膜，作为成孔剂添加到羟丙基甲基纤维素(Methocel@ E50, HPMC)涂层上。在三层体系中，亲水层基或甲氧基E50被证明通过溶胀/侵蚀机制延迟药物释放，而Eudragit@ NE/ tab CLV膜的目的是延长HPMC底层所赋予的滞后阶段的持续时间。结果表明，该系统在糖尿病大鼠口服结肠胰岛素传递中是成功的。

研究内容

1. 预制剂设计2. 根据涉众的期望定义目标产品概要。3.评估组合和结构设计的可能性。修改后的肽结构。吸收增强剂。酶抑制剂。细胞穿透肽载体系统(黏附系统、纳米颗粒，微颗粒，乳剂，纳米乳)

进步

病人:使用方便，长期使用可调整剂量

结果:符合全球毒性、稳定性等要求

工业:制造成本和时间，储存和包装条件。

参考文献

1. Antza Christina,Nirantharakumar Krishnarajah,Doundoulakis Ioannis,Tahrani Abd A,Toulis Konstantinos A. The development of an oral GLP-1 receptor agonist for the management of type 2 diabetes: evidence to date.[J]. Drug design, development and therapy,2019,13.