盐酸奥洛他定有关物质及含量测定的方法研究文献综述

 2023-01-09 17:56:09
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开题报告内容

盐酸奥洛他定有关物质及含量测定的方法学研究

一、研究的主要目的和意义

盐酸奥洛他定协和发酵工业株式会社研制,口服可治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、伴有瘙痒症状的皮肤疾病(湿疹、多形性渗出性红斑等)。在协和发酵工业株式会社的授权下,爱尔康制药研制了盐酸奥洛他定眼药水,药物商品名为帕坦洛(Patanol),无色至微黄色澄明液体,是一种选择性H1组胺受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂,用于治疗过敏性结膜炎也称眼部过敏。每毫升帕坦洛含1.11mg盐酸奥洛他定(相当于1mg奥洛他定)。美国药典和印度药典规定了盐酸奥洛他定原料药和其眼用制剂的质量标准,而中国药典还没有相应的质量标准。原料药的质量研究是其他剂型研究的基础,因此本课题首先对原料药的有关物质及方法学进行研究。其次,有关物质研究也为其眼用制剂的稳定性研究及杂质检查奠定了基础。

二、拟研究或解决的问题

1.熟悉药品质量研究的一般流程。

2.建立有关物质和含量测定的分析方法。

3.参考USP35版药品质量标准分析方法验证指导原则对其色谱条件进行优化,并对建立的分析方法进行验证。

三、采用的研究手段及文献综述

(一)研究手段

1、仪器与材料

Shimadzu LC-2010高效液相色谱仪(日本岛津公司),配:四元梯度泵、紫外检测器、在线真空脱气机、自动控温进样器、柱温箱、LC-Solution化学工作站;KH-250DB型数控超声波清洗器(昆山禾创超声仪器有限公司);BS110S 电子天平(北京赛多利斯有限公司);循环式真空泵。

甲醇(江苏汉邦科技有限公司,色谱纯);乙腈(美国天地公司,色谱纯);实验用水为纯净水(杭州娃哈哈集团有限公司);分析纯磷酸二氢钾(南京化学试剂有限公司);分析纯三乙胺(南京化学试剂有限公司);分析纯磷酸(南京化学试剂有限公司)。

盐酸奥洛他定原料药(V0673-014020批)

2、有关物质及方法学

2.1 参考文献初步拟定样品前处理方法、浓度、色谱条件。

2.2 专属性考察

2.2.1 破坏试验

破坏试验主要包括酸破坏、碱破坏、氧化破坏、高温破坏以及光照破坏。该试验用来验证已建立的色谱方法是否满足分离度要求。

2.2.2 计算物料平衡:(破坏前样品总面积/样品浓度):(破坏后样品总面积/样品浓度)应为90%~110%(溶剂峰不计算)。

2.3 灵敏度

2.3.1 检测限(S:N=3:1):用已知低浓度试样测出的信号或空白样品测出的信号进行比较,以信噪比S:N=3:1时的相应浓度确定检测限。

2.3.2 定量限(S:N=10:1),通过测定低浓度区不同浓度的试样测定响应信号后,计算信噪比S:N=10时相应的浓度确定定量限。

2.4 杂质相对校正因子测定

杂质对照品制备标准曲线,中间浓度为供试液*杂质规定限度,至少制备5个浓度的点。计算标准曲线的斜率;每个浓度的样品各进样一次。

主成分对照品制备标准曲线,中间浓度与杂质标准曲线相当,至少制备5个浓度的点。计算标准曲线的斜率;各浓度的样品各进样一次。

相对校正因子=主成分标曲斜率/杂质标曲斜率

测得的杂质相对校正因子应与USP规定的一致或在其允许范围内。

3、含量测定及方法学

3.1 标准曲线

制备五个不同浓度的对照品溶液,各进样一次,计算回归方程和相关系数(中间浓度为含量测定浓度)。

3.2 进样精密度

取标准曲线中间浓度,连续进样6针,峰面积RSDle;2.0%。

3.3 重复性

称取供试品6份,溶样后测定,计算含量,应满足RSDle;2.0%。

3.4 溶液稳定性

取1份供试品溶液,分别于0、2、4、8、12时进样测定,应满足峰面积RSDle;2.0%。

3.5 回收率(制剂)

用空白辅料和原料药配制高、中、低三个水平的溶液,其中,中间水平的浓度根据制剂的标示量确定。每个浓度配三份溶液,各进样一次,计算平均回收率,应为98.0%-102.0%。

3.6 中间精密度

用3台不同仪器测定。样品1批,各取三份,每份进样1次;对照品1份,进样2次。计算含量,RSDle;2.0%。

3.7 方法耐用性

改变色谱柱,略微改变流速、柱温、流动相比例,考查对测定结果的影响程度,以确保小的变动也能通过设计的系统适用性试验并且方法有效。

(二)文献综述

盐酸奥洛他定简介及化药研究方法概述

摘要:盐酸奥洛他定协和发酵工业株式会社研制,具有广泛的药物作用,如组织胺H1受体拮抗剂作用,化学介质抑制作用,速激肽释放抑制作用和嗜酸粒细胞浸润抑制作用。本文从盐酸奥洛他定的制备工艺、结构确证、质量研究和质量标准的制定、稳定性研究、药理和毒理学研究五个方面,以质量研究和质量标准的制定和稳定性研究为主,对近几年的一些文献进行了综述。

关键词:盐酸奥洛他定;质量研究;有关物质检测及方法学验证

1.奥洛他定(Olopatadine)简介

CAS 号: 113806-05-6

化学式:C16H12O4

摩尔质量:268.26

熔点:136-141

性状:米黄色固体

溶解性:氯仿、甲醇

化学名:11-[(Z)-3-(二钾胺)丙烷]6-11-二氢二苯(b.e)庚英-2-乙酸盐

上市情况:Allelock于2001年3月在日本上市。Patanol于1996年12月获FDA批准,已在30多个国家上市。

2.制备工艺研究

了解药物中杂质的来源进而才能有针对性地制定出药物中杂质的检查项目和检查方法,在合成或半合成的原料药及其制剂生产过程中,原料或辅料及试剂不纯或反应不完全、反应中间体与反应副产物在精制时未能完全除去都可能会引入杂质,所以,制备工艺的研究对于杂质研究有重要的意义。因此,结合制备工艺,从原料、辅料、可能的副反应产物出发,可以初步推测可能的杂质,有助于杂质的定性和定量分析。

3.结构确证研究

结构确证研究方法分为化学方法(如:理化分析、元素分析、化学关联等)、物理方法(如:红外光谱法、质谱法、核磁共振等)。其主要内容有骨架结构、构型、结晶水/结晶溶剂、晶型。以下主要讨论骨架结构的确证。Kazuhiro Fujita[3]等人利用LC-ESI-MS-MS的方法对奥洛他定及其代谢物进行了鉴别,建立了可以运用于临床样本和药物代谢动力学研究的方法,其建立的质谱条件可用于杂质结构确证的参考。

4.稳定性研究

稳定性可以影响药品使用的安全性和有效性。稳定性试验研究是药品质量控制研究的基本内容,与药品标准的建立紧密相关。原料药与制剂稳定性试验的内容和侧重点虽略有不同,而原料药的质量研究是其他剂型质量研究的基础,建立盐酸奥洛他定质量原料药标准,稳定性研究至关重要。稳定性试验中所用的含量测定方法应当具备稳定性指示能力,常用的方法为HPLC、HPTLC等。在建立分析条件时,常用的稳定性指示分析法均为色谱方法,在稳定性指示色谱测定条件的建立过程中,必须对主成分峰以及需要逐一进行定量测定的杂质峰分别采用适宜的手段进行专属性的确证。专属性确证常用的方法有:色谱峰纯度的DAD或MS直接检查法;改变色谱条件或色谱系统,考查和比较色谱峰分离的间接检查法等。,在试验方法的确证中,根据方法不同,会分别对方法的准确度、精密度、专属性、线性和范围、灵敏度、耐用性、检测限和定量限等进行必要的验证。曹相林[4]等人通过流动相的筛选等相关研究,建立了符合要求且未知杂质检出能力更优于美国药典的HPLC方法。徐维盛[5]等人建立的离子对高效液相色谱法能够用于检查奥洛他定产品中的有关物质,但该方法应用范围有限,比如不可用于液质联用。国内尚未有人建立起完整的盐酸奥洛他定原料药的有关物质研究方法并进行方法学验证。鉴于有关物质及方法学研究的工作对今后质量标准的建立意义重大并且具有很大的应用意义,所以盐酸奥洛他定原料药质量研究至关重要。

5.药理、毒理和药代动力学研究

奥洛他定是肥大细胞稳定剂及相对选择性组胺H1-受体拮抗剂。活体和体外实验中均能抑制I型速发型过敏反应。奥洛他定对alpha;-肾上腺素能受体,多巴胺受体,毒蕈碱I型和II型受体及5-羟色胺受体没有作用。MarkB.Abelson[6] 等人对0.2%盐酸奥洛他定滴眼液和安慰剂对于患者的过敏性结膜炎或结膜炎的临床疗效进行了一项随机、双盲的研究,结果表明0.2%奥洛他定每日给药一次对眼部症状和过敏性结膜炎或鼻炎结膜炎症状的治疗有效并且耐受性良好。梁伟[7]等人建立了可用于测定血浆中盐酸奥洛他定浓度的HPLC-MS/MS方法,首先使用HPLC-MS/MS结合全自动固相萃取技术测定了血浆中奥洛他定的浓度,取样量小,分析迅速,具有很好的灵敏度、专属性和准确度。为奥洛他定的药代动力学研究提供了一种准确、可靠地分析平台。

6.质量研究和质量标准的制订

药品质量标准的制定的基础是对药物的研制、开发和生产的全面分析。

药品质量研究的内容就是对药物自身理化性质与生物学特性进行分析,对来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等影响药物杂质和纯度的因素进行考察,从而确立药物的性状特征,真伪鉴别方法,纯度、安全性、有效性和含量(效价)等的检查或测定项目与指标,以及适宜的贮藏条件,以保障药品质量达到用药要求,并确保其质量稳定均一。原料药的质量研究在确证化学结构或组分的基础上进行,更注重于自身的理化与生物学特性、稳定性、杂志与纯度控制。国内尚无盐酸奥洛他定原料药及其制剂质量研究的相关文献。

7.临床研究矿66666666666综合分析与评价

盐酸奥洛他定作为新型组胺H1受体拮抗剂,有着广阔的发展前景。盐酸奥洛他定原料药的质量研究是盐酸奥洛他定相关制剂的质量研究的基础,具有重要意义。

参考文献

[1] 国家药典委员会.《中华人民共和国药典》 (2010版).北京:中国医药科技出版社. 2010.

[2] The United States PharmacopeialConvention.USP35-NF30(U.S. Pharmacopeia 35 National Formulary 30).Baltimore,Maryland :United Book Press. 2011.

[3] Kazuhiro Fujita, HiroshiMagara, Hiroyuki Kobayash, Determination of olopatadine, a new anti-allergicagent, and its metabolites in human plasma by high-performance liquidchromatography with electrospray ionization tandem mass spectrometry, Journalof Chromatography B. 1999 (731): 345352.

[4]曹相林,陈婧,陈怀鑫, HPLC法测定盐酸奥洛他定片的有关物质, 首都医药. 2012 (24): 42-43.

[5]徐维盛,牛长群, 盐酸奥洛他定中有关物质的HPLC测定, 中国医药工业杂志. 2007 (12): 870-871.

[6] Mark B.Abelson , Paul J.Gomes, Cullen T.Vogelson, Terri A.Pasquine, Robert D.Gross, F. Darell Turner, David T. Wells, Michael V.W. Bergamini, Stella M. Robertson,Clinical efficacy ofolopatadine hydrochloride ophthalmic solution 0.2% compared with placebo inpatients with allergic conjunctivitis or rhinoconjunctivitis: a randomized,double-masked environmental study, Clinical Therapeutics.2004 (8):1237-1248.

[7] 梁伟,周辉,刘东阳, HPLC-MS/MS联用技术定量测定人血浆中奥洛他定浓度.质谱学报. 2006 (4):193-197.

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