CDK4/6抑制剂中间体的合成
一、实验背景
1.细胞周期调控
正常的细胞增殖是受到严格调控的，细胞周期的失调是肿瘤生长和转移的典型标志之一，包括乳腺癌。典型的细胞周期可分为以下几个阶段：G0（静止期）、G1（DNA合成前期）、S（DNA合成期）、G2（分裂前期）和M（细胞分裂期）[1]。其中在G1期的晚期，细胞开始在为下次分裂合成DNA所需的前体物质、能量和酶类等做准备，S期是细胞周期的关键时刻，DNA经过复制而含量增加一倍，使体细胞成为四倍体，同时，还合成组蛋白，在分裂期细胞一分为二，形成两个完全一样的细胞进行细胞的增殖。 此外，在细胞周期运转调控中，细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期依赖性激酶（CDKs）发挥了非常重要的作用，cyclinD与CDK4/6结合形成cyclinD-CDK4/6复合物，使Rb蛋白磷酸化，进而释放转录因子E2F促使细胞周期从G1期转换到S期[2]。
2.周期蛋白依赖性激酶4/6
周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6）是一类丝氨酸（Ser）/苏氨酸(Thr)激酶，是细胞内重要的信号转导分子，与细胞周期素D（cyclinD）结合，调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中，都存在cyclinDCDK4/6INK4Rb通路异常[3]。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其的干预成为一种治疗策略，CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。
CDK家族包括1-13，cyclin分为A-L，不同的CDK分别联接不同的cyclin。其中，cyclinD家族（cyclinD1，D2，D3），在G1期开始表达，结合并激活CDK4和CDK6，形成CDK4/6-CyclinD复合物，使包括视网膜母细胞瘤蛋白（Retinoblastomaprotein,Rb）在内的一系列底物磷酸化[4]。Rb磷酸化后释放转录因子E2F，E2F激活并转录进入S期所必须的一些基因。CDK-Cyclin还被CDK激酶抑制蛋白（cyclin kinaseinhibitors，CKIs)负调控。CKIs分为CIP/KIP家族和INK4家族两类。INK4(inhibitorsofCDK4)家族主要包括p16INK4a、p15INK4b、p18INK4c和p19INK4d，主要抑制CDK4和CDK6的活性。CDK4/6特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，通过扰乱cyclinDCDK4/6INK4Rb途径来促进细胞增殖。表现为：
（1）p16INK4a基因缺失，点突变，或者DNA甲基化导致p16INK4a失活[5]；
（2）CDK4基因扩增或者点突变（R24C），失去和p16INK4a结合能力[6]；
以上是文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
