开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题现状及研究进展
急性髓性白血病（Acute myelogenous leukemia，AML）是一种侵袭性血液疾病，其显著特征是骨髓造血系统功能紊乱，造血前体细胞分化和凋亡过程受阻，增殖失控1,2。此类疾病恶性程度高，病人死亡率也较高，且当前药物治疗治愈率较低。因此，开发新型的抗AML药物在恶性血液肿瘤治疗方面具有重大意义。
FMS样受体酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine receptor kinase 3 ，FLT3）属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases, RTKs）家族，是一种跨膜型激酶，与肥大/干细胞生长因子受体（Mast/stem cell growth factor receptor ，Kit）、FMS及血小板衍生生长因子受体（Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）具有高度结构同源性，其在造血祖细胞（Hematopoietic progenitor cells, HPCs）的生长和分化过程中也即白血病的发生过程中发挥着重要作用。与其它RTKs一样，FLT3受体与配体的结合导致受体在细胞膜上形成二聚体，致使自身磷酸化，激活一系列下游信号传导途径，包括RAS/MEK、PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT等通路，它们在调控细胞周期进程、抑制细胞凋亡和诱导细胞分化过程中有着多种作用。但是，FLT3基因突变常见于新发病的AML患者中，比例约为30%。突变的FLT3通常表现出较高的活性，且能在没有配体结合的情况下，自身磷酸化激活下游信号通路且与患者的不良预后密切相关。
FLT3突变包括通常发生于受体近膜区域（juxtamembrane domain）的内部串联重复（internal tandem duplication, ITD）或者是受体激酶结构域活化环（tyrosine kinase domain, TKD）的氨基酸点突变。ITD突变是FLT3最常见的突变形式，也是AML发病的主要诱因。ITD突变有多种不同的长度和位置，大约25％的AML患者中存在这一突变。尽管达到完全缓解的潜能与FLT3野生型（Wild type, WT）大致相当，但是FLT3-ITD突变型AML的总生存率较差、化疗后或者是接受alloHSCT后复发率更高、不良反应更多3-7。ITD突变的长度和预后效果有着密切关联，ITD越长，则患者总生存率越低。此外，ITD突变和WT比率较高的患者接受药物治疗的疗效较差，此时基于FLT3靶向的治疗却往往疗效更好。FLT3-TKD突变，在AML患者中的存在比例只有约7％，常见于835位天冬氨酸残基8，该位置的残基可被酪氨酸取代（D835Y），从而稳定活化位点与ATP结合的构象，提高激酶活性，但单独的FLT3-TKD点突变与AML预后无直接相关性。研究表明FLT3通路的失调与急性髓性白血病等血液癌症密切相关9-11。
鉴于FLT3突变与AML发生和不良预后的密切关系，FLT3抑制剂已经成为抗AML药物研究的重点领域，近几十年来，研究员们就已经先后研究出了几代FLT3抑制剂并成功将其应用于临床试验。第一代FLT3抑制剂是各种以RTKs为靶标的抑制剂，如lestaurtinib、midostaurin和索拉非尼，能提高对白血病的疗效，但缺乏对FLT3的特异性，可能会导致靶外毒性的副作用。Midostaurin阻断FLT3的自身磷酸化，诱导细胞生长停滞和凋亡，已被FDA批准用于治疗新诊断的AML患者。第二代特异性FLT3抑制剂如奎扎替尼，可用于难治性或复发性AML患者的单药治疗，目前正处于III期临床试验阶段。虽然第一代和第二代抑制剂在急性髓系白血病中取得了有效的疗效，能同时抑制FLT3和c-Kit引起的骨髓抑制等靶外毒性，但FLT3-TKD突变仍然是治疗急性髓系白血病的一大挑战。例如，FLT3与c-Kit对FF-10101、quizartinib和midostaurin的选择性分别只有10倍、3倍和20倍，治疗窗范围较低。
截止到目前，Midostaurin和Gilteritinib分别于2017和2018年在美国上市，用于治疗AML。第一代抑制剂单独使用或与其它疗法配合都能缓解疾病症状，能够延长AML患者的总生存期，提高总生存率，但患者在接受治疗后会较快产生耐药性，导致FLT3抑制剂的持续响应期（durable response）较短。相对于第一代抑制剂，第二代抑制剂（如Quizartinib、Gilteritinib、Crenolanib）延长了持续响应期，但患者仍然会对其产生耐药性。为了克服AML细胞对FLT3抑制剂的耐药性，目前有3种策略：1）联用FLT3抑制剂与其它机制的药物；2）开发多靶点抑制剂；3）发现能克服耐药突变的新FLT3抑制剂。考虑到第1种策略有赖于大规模临床试验的验证，且已有的联用策略对AML的治疗未显现出明显的疗效；而多靶点抑制剂则很难同时兼顾有效性和安全性，因此本项目将针对对FLT3-ITD-TKD双突变开发有效的新型抑制剂，以克服现有耐药性难题。从另一方面来看，开发对FLT3-ITD-TKD突变有效的新型抑制剂，也可以为临床上的联合用药提供新的候选药物。
- 拟研究的问题
针对FLT3-ITD-TKD双突变设计合成相关化合物，克服现有FLT3抑制剂的耐药性。
- 设计思路
所在团队曾开发出FLT3抑制剂FN-150120，该抑制剂对FLT3和CDKs均有较强的抑制活性，在人AML细胞株MV4-11移植瘤模型上也表现出较强的肿瘤抑制活性。在此基础上，通过虚拟筛选和结构改造得到了对FLT3-ITD选择性更强的第二代抑制剂——化合物TH1。该化合物对FLT3的同源激酶FMS和c-KIT活性较差，有利于避免骨髓抑制毒性，并且在MV4-11移植瘤模型上也表现出较强的肿瘤抑制效果。但该化合物对FLT3-ITD-TKD双突变抑制活性较差，本项目将在化合物TH1的基础上，结合基于结构的合理药物设计手段，继续分析其与靶标的结合模式，以“合理设计-化学合成-活性筛选-构效关系总结”为思路，提高化合物对FLT3-ITD-TKD双突变的抑制活性，优化成药性，从而得到能够克服由FLT3突变所致耐药的新一代抑制剂，为开发结构新颖、活性突出、选择性强的抗AML药物奠定基础。
- 实施方案
本课题将在化合物TH1的基础上，结合基于结构的合理药物设计手段，以“合理设计-化学合成-活性筛选-构效关系总结”为思路，合成相关化合物。
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