一、背景介绍：
甘氨酸受体（Glycine Receptor，GlyR）是一种突触后配体门控通道受体，是中枢神经系统中重要的抑制性受体之一。其与抑制性神经递质甘氨酸结合后会使得氯离子通道开放，引起氯离子内流，导致膜电位超极化，进而抑制神经元放电[1-7]。士的宁（Strychnine）是GlyR的强效的竞争性抑制剂，其能够特异性地阻断甘氨酸与受体结合，进而使受体通道保持闭合状态[8]。对士的宁敏感的甘氨酸受体介导脊髓和脑干中抑制性突触传递，并且和神经系统疾病有关，比如自闭症和惊跳症[10]。
众所周知，蛋白质的功能与其空间结构有着密切的关系。所以，掌握蛋白质的结构信息对于研究蛋白质的功能及作用机制具有重要意义[9]。尽管人们对GlyR进行了大量的研究，但直到2015年10月，Juan Du等人才在Nature上首次报道了斑马鱼GlyR_alpha;1以及其与士的宁作用时的三维空间结构。他们发现，士的宁结合时会引起GlyR_alpha;1中C-loop区的外摆，以及位于“wrist”界面的胞外和跨膜区的结构重排，从而使得跨膜区向通道中心转动，进而引起通道的闭合[10]。
本课题计划从上述报道的斑马鱼GlyR_alpha;1结构模拟人GlyR_alpha;1结构，并通过计算机模拟技术，研究在没有任何配体时人GlyR_alpha;1的胞外区中C-loop区固有的摆动情况。
常用的蛋白质三级结构模拟方法有：⑴针对高相似序列的同源模建；⑵针对较低相似性序列的折叠识别；⑶不依赖于模板而直接使用物理学原理进行从头计算[11-12]。由于GlyR所在的Cys-loop受体超家族均具有类似的空间结构[13]，且人GlyR_alpha;1序列与斑马鱼的高度相似（相似度约为92%），故我们计划使用同源模建这种最为成熟的方法模拟人GlyR_alpha;1结构。
分子动力学模拟（Molecular Dynamics Simulation，MD）是一种基于原子间相互作用力，计算分子结构在一定时间尺度中的演化过程，从而反应分子内或分子间相互作用的动态变化的计算机模拟技术[14-15]。通过分子动力学模拟，我们可以从建模得到的静态结构出发，观察结构在一定时间内的动态变化，从而分析在没有任何配体时人GlyR_alpha;1中C-loop区固有的摆动情况。
由于GlyR_alpha;1是一个很大的跨膜蛋白，对整体进行动力学模拟需要在跨膜区添加大量的膜分子，模拟难度高，且整个体系会非常庞大，需要相当的计算资源和计算时间。考虑到本科实习的时间有限，我们计划将GlyR_alpha;1的跨膜区和胞内区截去，仅对其胞外区进行分子动力学模拟。
二、拟研究的问题：
1. 以斑马鱼GlyR_alpha;1在体系中存在Gly时的结构为模板，模建人GlyR_alpha;1的空间结构。
2. 对建模后的人GlyR_alpha;1的胞外区进行分子动力学模拟，观察在没有配体存在时，蛋白C-loop区固有的摆动情况。
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