- 文献综述（或调研报告）：
摘要
自闭症谱系障碍(ASD)是一种从儿童早期开始并持续终生的神经和发育疾病。ASD的发病人数在世界范围内仍旧不断增加，带来了巨大的社会和经济负担。由于自闭症的病因尚不完全清楚，目前仍没有治疗这种疾病的药物。然而，一些行为干预措施可以改善自闭症的核心症状和相关症状，尤其是在早期阶段，所以人们对ASD的研究从未停止，如今已经在包括神经影像学和生物分析、基因组学和基因检测、蛋白质组学、代谢组学、转录组学以及免疫系统、炎症和microRNAs等多方面开展针对ASFD的研究，在过去的十年中，发现了许多与自闭症谱系障碍(ASDs)相关的基因。这些基因编码突触发生、突触功能和突触可塑性的关键调控因子。果蝇是ASD研究的一个重要的模型系统，它定义了与ASD相关的新基因，并解释了它们在突触发生、突触功能、突触可塑性以及神经回路组装和巩固中的分子作用。在这里，我们回顾果蝇通过调节染色质重构、转录、蛋白质合成和降解、细胞骨架动力学和突触支架，对调节突触发生、突触功能和突触可塑性的ASD基因进行了研究。
关键词
自闭症谱系障碍·诊断·预测··果蝇·突触
背景介绍
自闭症谱系障碍(ASD)是一种神经发育障碍疾病，其特征是社交障碍和互动障碍，具有限制性和重复性的行为、兴趣或活动[1]。过去20年的数据显示，ASD的患病率一直在上升。美国疾病控制和预防中心(CDC)的报告显示，近年来ASD的患病率有所上升，在美国每1000名儿童中约有15名被诊断出患有ASD。最近的全球调查也报告了类似的患病率[2]。大约45%的自闭症患者有智力障碍[9]，29-47%的患者使用回顾性或分类方法进行回归。鉴于这些影响，ASD是一个严重的社会问题，是一个日益增加的全球负担，对公共卫生服务具有严重影响。ASD的病因复杂，确切原因尚不清楚。以前的研究表明自闭症可以被认为是一种多因素的疾病，遗传和环境因素都参与其中。大量有关ASD相关生理异常的研究都显示免疫失调、炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和环境毒物暴露与发病有关[3]。现已探明几个可能导致ASD患病的危险因素，包括高龄，分娩并发症，早产，低出生体重，辅助受孕[4]。到目前为止，ASD还没有实用的治疗方法，而且目前使用的药物疗效有限。然而，研究表明，随着神经可塑性的增强[4]，在婴儿出生后前24个月开始的强化行为干预可以取得实质性的改善。在行为异常发生之前，行为干预可以将病情严重程度降到最低，甚至可以完全的预防自闭症。因此，ASD的早期诊断和预测至关重要。然而，ASD的诊断是有限的，因为它目前是基于行为体征、症状、临床观察和行为评估。没有任何生物测定，早期诊断是困难和主观的。临床诊断的平均年龄稳定在4-5岁，无下降的迹象。因此，是否有可靠的生物标志物用于这些患者的预后和诊断仍是一个未满足临床需要的。包括神经影像学、基因检测、转录组学、蛋白质组学和代谢组学在内的多种方法正被用于研究ASD的新的生物标志物，并取得了一定进展。同时在过去的十年中，人们发现了许多asd相关基因的突变，并构建了各种单基因形式的asds小鼠模型[26]。到目前为止，已在小鼠模型中建立了与asd相关的行为表型的各种标准评估[27]。同时，其他动物的ASD模型如非人类灵长类动物和果蝇，也是ASD研究的必要补充，在发现和破译ASD中共有的分子途径和表型方面具有重要价值[26, 28]。
孤独症的几种主要研究方向
神经影像学
功能磁共振成像(fMRI)[6]和功能近红外光谱(fNIRS)[7]等神经成像方法的进展，已成为研究ASD的重要工具。认知过程很容易被描述为生物标志物，包括语义记忆处理、颞中回的语言过程、颞下回的视觉感知，以及整合来自不同感官的信息，并将这些信息与大脑不同区域[7]联系起来。最近的一项研究表明，基于功能连接的机器学习算法在6个月大时应用，对ASD[8]的诊断敏感性为81%，特异性为100%。此外，一种深度学习算法主要使用6 - 12个月大的个体的大脑MRI分析的表面积信息预测24个月高风险性儿童自闭症的诊断，其阳性预测值为81%，敏感性为88%。这些发现表明，早期的大脑变化发生在自闭症样行为首次出现的时期，并可能被用来识别日后符合自闭症谱系障碍标准的婴儿。
2.2.转录组学
转录组学研究是测量蛋白质水平和分析遗传信息之间的一个重要环节。利用对ASD患者和未受ASD影响的对照者外周血淋巴细胞(PBL)[9]和淋巴母细胞系(LCL)[10-12]的转录组分析进行的几项研究显示，自闭症患者的许多转录本与对照者相比有差异表达。这强调了一个观点，即从外周血中提取的转录组特征可以作为理解ASD基因的替代品，并作为生物标志物的潜力。最近，Ansel等人。综述了不同组织中多个独立研究中检测到的ASD基因表达变化[13]。值得注意的是，在大脑和外周血或LCL细胞中发现了一些差异表达基因的共同之处(表1)。与这些基因相关的生物学过程包括对细胞因子的反应、防御反应、血管发育、细胞因子刺激的反应、血管生成、细胞因子介导的信号通路、细胞通讯的正向调节和刺激反应的调节。受影响的生物通路包括细胞因子-细胞因子受体相互作用、趋化因子信号通路、白细胞跨细胞迁移、牛磺酸和次牛磺酸代谢以及Wnt信号通路。
表1
有趣的是，在ASD受试者中，与细胞因子相关的基因被上调，而与突触信号相关的基因(即与细胞因子相关的基因)则被上调。， GAD1和GRIA3)被下调。同样，在肠道活检样本与外周血或LCL细胞之间也发现了其他调控异常的基因(表1)。这些基因主要参与细胞分化、细胞因子应答、免疫系统发育、细胞因子-细胞因子受体相互作用等生物学过程和途径。
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