开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 文献综述
随着生物医学的快速发展，大量药物被研发用于肿瘤，心血管疾病，神经退行性疾病等多种疾病的治疗。尽管部分药物在体外都取得了很好的效果，但是在进行动物或人体试验时出现副作用大，在病灶部位的富集量不足等问题。因此，开发能够对这些药物进行靶向递送的载药系统具有重要意义。纳米给药系统具有降低药物毒性和刺激性、延缓药物降解、延长药物释放时间、靶向释放等优点，将药物包封于其中，可实现调节药物释放速率，改变药物在体内的分布、提高药物生物利用度等目的，具有巨大的应用前景[1]。
至今已有多种纳米载体投入使用，脂质体具有双层膜结构，疏水性中间层可装载疏水性药物，亲水性内核可装载亲水性药物，且脂质体具有良好的生物相容性，有着广阔的前景；胶束是一种两亲性聚合物，其疏水内核可通过氢键或疏水作用装载药物，而亲水性外壳则有助于药物逃脱网状内皮系统(reticuloendothelial system, RES)的清除[2];线性-树枝状嵌段共聚合物具有高度可调的化学组成及结构，其可根据需求设计成为与蛋白质药物具有多重杂化超分子相互作用力的大分子，可有效封装蛋白质分子从而形成尺寸在30nm以下的纳米粒子，并通过被动靶向作用将蛋白质运送至病灶部位[3]。生物可降解材料乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA），在体内降解为二氧化碳和水，具有良好的生物相容性和安全性。PLGA可以溶于多种溶剂，如乙酸乙酯，二氯甲烷，四氢呋喃，六氟异丙醇，氯仿，苯甲醇和丙酮等。PLGA可以通过改变其自身共聚物中乳酸LA与羟基乙酸GA的比例而很容易地改变共聚物材料PLGA的物理化学性质[4]，因而可以控制其降解速率，使其降解时间满足所包埋药物的要求。PLGA可改变药物体内分布，在降低药物毒性的同时减少给药频率，具有提高药物稳定性，延缓药物在体内释放时间等优势[5]。Parnian Maghzi[6]等构建了PLGA-PEG-RA聚合物胶束递送伊立替康靶向治疗肝癌（HepG2）和结直肠癌（HT-29），相较于非靶向纳米胶束有着更高的细胞毒性。Saneja A[7]等使用PLGA-PEG多聚纳米包裹了吉西他滨和桦木酸，这种组合纳米粒相较于药物溶液有着更强的细胞毒性和抗肿瘤效率。
在肿瘤治疗中，免疫检查点是肿瘤细胞逃脱或逃避免疫系统攻击的一种主要方式，目前已经发现的抑制性免疫检查点有细胞毒性T淋巴相关抗原4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1和PD-L2、淋巴细胞激活基因3（LAG-3）等。PD-1及其配体PD-L1通路的活化在T细胞的免疫耐受并形成免疫抑制微环境中起到重要作用[8-9]。PD-1/PD-L1信号通路的激活，可以导致体内T细胞“耗竭”，抑制肿瘤微环境的形成，使肿瘤细胞逃脱免疫监视和杀伤；而阻断此信号通路，则可以改变肿瘤微环境，增强内源性抗肿瘤效应[10]。PD-L1在超过40%的人类胃癌样本中有表达[11-16]，在大细胞神经分泌性癌（LCNEC）和小细胞肺癌（SCLC）中表达率分别为10.4%和5.8%[17]，因此PD-L1可作为肿瘤靶向的靶标。Shijie Xu等构造了PD-L1抗体修饰并结合了DOC的纳米粒子——PEG-PCL-mAb纳米粒来靶向胃癌细胞,提高了药物摄取量，对肿瘤细胞有更强的敏感性，造成了更广泛的细胞凋亡和微管网络的崩溃[18]，达到了更好的抗肿瘤效果。
索拉菲尼是一种多靶点激酶抑制剂，是治疗晚期肝癌的一线药物。它有明显的抗肿瘤作用，其作用机制是通过抑制酪氨酸激酶受体KIT和FLT-3和Raf/MEK/ERK 丝氨酸/苏氨酸激酶通路来抑制肿瘤细胞的增殖[19]，它通过抑制上游的VEGFR、PDGFR和下游的Raf/MEK/ERK通路抑制肿瘤血管的形成。然而，索拉菲尼的低口服生物利用率和多种副作用很大程度上限制了它的临床应用。至今，有很多关于索拉菲尼递送系统的研究：Haipeng Wang[20]用BSA（牛血清白蛋白）装载了叶酸修饰的索拉菲尼，利用在肿瘤组织高表达的叶酸受体靶向递送纳米颗粒。并通过实验证实在裸鼠肝癌细胞中，经过叶酸修饰纳米粒子给药途径的索拉菲尼血药浓度显著高于未经叶酸修饰纳米粒给药途径和索拉菲尼溶液剂给药。Min Li[21]利用RGD肽修饰的高密度脂蛋白包裹了索拉菲尼和antimiRNA21，纳米粒上的RGD和ApoA-1（载脂蛋白A-1）可以通过与过度表达的alpha;nu;beta;3-整合素和SR-B1受体结合将纳米粒靶向至肿瘤的新生血管和薄壁组织来最大化治疗效率。
综上所述，研究纳米靶向递送系统对于提高靶向性和药物的生物利用度，减少不良反应，降低血药浓度波动有重要的意义。本课题计划用装载有PD-L1单链抗体的PLGA纳米颗粒包裹索拉菲尼，以加强索拉菲尼递送的靶向性，降低毒性，达到更好的抗肿瘤作用。
参考文献
[1] Li J L , Zheng C L , Liu J P , et al. [Formulation and process optimization of doxorubicin-loaded PLGA nanoparticles and its in vitro release].[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2013, 48(5):759.
[2] Li L, Hu X, Zhang M, et al. Dual Tumor-Targeting Nanocarrier System for siRNA Delivery Based on pRNA and Modified Chitosan[J]. Molecular Therapy Nucleic Acids, 2017, 8(C):169-183.
[3] Kalaria D R, Sharma G, Beniwal V, et al. Design of Biodegradable Nanoparticles for Oral Delivery of Doxorubicin: In vivo Pharmacokinetics and Toxicity Studies in Rats[J]. Pharmaceutical Research, 2009, 26(3):492-501.
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