开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、 研究背景
近年来，GLP-1及其受体激动剂对血糖的调节展现了很大的优势，然而目前已上市的该类药物半衰期都较短，而且多肽类药物大多需要注射给药，对于糖尿病这种慢性病，考虑到病人的依从性和便利性，更多疗效好、毒副作用低、作用时间长的长效 GLP-1R 激动剂成为当今研究的热点。
1 基于肠促胰素新型糖尿病治疗药物研究进展
1.1 GLP-1概述
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠道分泌的一种可起到降血糖作用的多肽。当机体血糖水平偏高时，GLP-1通过与细胞膜表面的GLP-1受体结合，进而激活腺苷酸环化酶，通过环磷酸腺苷依赖的信号转导途径促进胰岛素分泌以达到降血糖作用。GLP-1的降血糖作用具有血糖浓度依赖性，从而降低了其发生低血糖的风险。GLP-1还具有抑制胰高血糖素的产生，促进胰岛beta;细胞增殖和分化、抑制胰岛beta;细胞凋亡的作用，使得GLP-1成为治疗糖尿病的理想药物候选分子。但GLP-1在体内易被二肽基肽酶IV (DPP-IV)降解,半衰期仅2min左右，其临床应用受到了一定的限制[1，2]。
1.2 Exendin-4概述
Exendin-4是从希拉毒蜥唾液中分泌的GLP-1受体激动剂, 其与GLP- 1 有53%的同源性，大量文献已报道Exendin-4与GLP-1的生物学效应几乎完全一致。它不易被DPP-IV降解,血浆半衰期较长，具有更好的药代动力学性质[3]。
1.3 FDA批注上市的GLP-1受体激动剂
目前在研GLP-1受体激动剂有很多，主要是基于GLP-1及其类似物的的结构修饰[4]和剂型改造[5]，而已上市的GLP-1受体激动剂只有Byetta（Amylin和礼来）、Victoza（诺和诺德） 和Bydureon （阿斯利康）。人工合成的Exendin-4exenatide（Byetta），是首个获准上市的GLP-1受体激动剂, 每日经皮下注射给药2次，于2005年4月获美国FDA批准, 2009年8月在中国上市，2010年全球销售额达5.177亿美元。它经过多年的临床实践，在糖尿病治疗方面取得显著成绩。然而，Byetta有引发急性胰腺炎的潜在危险,且疗效短,病人有诸多不便。2010 年 1 月由美国 FDA 批准的Liraglutide （Victoza）是一种生物合成的人GLP-1酰化物，对DPPIV有更高的稳定性，具有较长的血浆半衰期，1 次/d 给药，而且很少发生严重的低血糖反应，较为安全，提高了病人的依从性。该药2011年第四季度的销售额超过3.7亿，2012年前九个月突破了22.6亿[6]。然而，由于上市时间较短，长期使用利拉鲁肽对心血管 ( 包括心率、QT 间期 )、胰腺炎和甲状腺 C 细胞瘤的影响还有待观察。除此之外，用于2型糖尿病治疗的首个也是唯一一种每周一次的药物Bydureon(exenatide-LAR，艾塞那肽长效缓释注射悬液)于2012年获FDA批准，迄今该药已在48个国家上市，然而该药有引起甲状腺C细胞肿瘤可能的风险。
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