一、文献综述（课题背景）
细菌属原核生物，具有种类多，分布广，繁殖快，代谢强，个体小，易变异等特点。由于细菌的变异性导致子代出现与亲代不同的特性，可能引起致病菌产生带药性，给临床细菌感染累疾病的治疗带来不利影响。目前细菌治疗的方法主要有物理和化学法。物理法包括机械除菌、热力灭菌、紫外线灭菌灯，只适用于器械、器皿和空气中细菌的预防性消毒，不适用于感染病原菌的人体。化学法主要利用化学消毒剂和化学抗菌剂产生消毒灭菌作用。化学消毒剂如苯酚及其衍生物、重金属、氧化剂、表面活性剂、酸和碱等，只能起消毒作用，也不适用于活体细菌治疗。化学抗菌剂主要通过磺胺类和抗生素类药物干扰细菌的代谢，细胞壁合成，核酸合成，蛋白质合成等过程起到抗菌效果。化学抗菌法具有抑菌活性强、选择性高和抗菌谱广等特点，但其临床应用仍面临毒性、过敏、二重感染和多药耐药性等问题。使抗生素在畜禽产品中的残留、细菌耐药性、过敏反应和环境污染等问题日渐严重, 迫使人们开始寻找的抗菌方法 [1]。
光动力学治疗(Photodynamic therapy) 利用特定波长激光激活光敏剂分子与氧分子发生光化学反应产生具有细胞毒性的活性氧，起到杀伤病变细胞或组织的作用，是临床上广泛使用的治疗肿瘤和皮肤性疾病的方法之一，光动力学作用分3个阶段: 药物分子激发、毒性氧产生和细胞死亡。首先, 一定波长的光照射激发光敏剂分子，使其转化为激发单重态或三重态, 继而将能量转移给周围氧分子，从而产生超氧负离子自由基或过氧化氢和羟自由基，使目的细胞死亡[2]。虽然PDT已被批准为一种微创治疗方法，但一些新的挑战仍然存在，包括激发光有限的穿透深度，光敏剂水溶性较差等。因此，人们试图合成新的光敏剂，使其激发波长在NIR区域（700-1000nm），增加其穿透力。同时，NIR触发的PDT能有效减少背景光的影响，提高PDT治疗的安全性[3,4]。已有大量研究证实PDT具有抗菌作用，可以有效治疗多药耐药菌[5]。
自2007年，美国科学家P Zhang等首次将上转换机制引入PDT研究领域，稀土元素掺杂的上转换纳米粒（UCNPs）作为光敏剂载体用于光动力学疗法已经获得科学界的广泛关注。稀土离子由于具有丰富4f的电子结构，不但表现出许多光、电、磁的特性，而且还表现强烈的上转换发光特性，这些特性越来越受到科研工作者的重视，并设计合成了一些列高上转换发光效率的纳米材料。所谓上转换发光，是指稀土离子吸收两个或两个以上的低能光子后，发射出一个高能光子的现象，通常是指将红外光转换成可见光[6]。由于上转换发光所吸收的光子能量低于所发射的光子能量，违背了Stokes定律，又称反Stokes发光。近几年，越来越多的科研工作者投入到上转换纳米发光材料的研究中，制备得到了多种粒径均一、形貌可控、具有表面活性基团（如-COOH、-NH2或-SH等）和较高上转换发光效率的纳米粒，将其从固体发光领域引入到生物分析和活体荧光成像领域，成为结合化学、分子生物学、光学、材料学和医学影像学等多学科的前沿课题。与有机荧光染料、无机量子点等荧光探针比较，上转换纳米发光材料具有以下优点：（1）吸收和发射光谱窄；（2）反Stokes位移大；（3）采用近红外光激发，具有较深的组织穿透深度，同时避开生物体内物质（如血红蛋白等）的主要吸收区和背景荧光的干扰；（4）毒性较小，对生物组织损伤小；（5）稳定性好，寿命长等。上述特点决定了稀土上转换发光材料在生物分析和医学成像等研究中应用的优越性[7-9]。
此外稀土上转换发光以低功率密度的980nm近红外连续激光器作为激光光源，因此基于上转换机制的光动力学治疗与常规PDT相比具有更大的组织穿透深度。此外，表面功能化的上转换纳米光敏剂载体可以改善脂溶性光敏剂在生理条件下的溶解性，同时可以通过偶联特异的靶向性配体增加靶细胞对光敏剂的特异性摄取，提高了PDT疗法对深层组织疾病的疗效，有效降低对正常组织的光毒性。到目前为止，以NaYF4 为基质的上转换发光材料是公认的上转换发光效率最高的上转换材料[10]。研究表明，与传统红光激发的PDT相比，载有ZnPc光敏剂的ZnPc加载的壳聚糖修饰的OC-NaYF4:Yb,Er UCNPs在近红外光触发下具有良好的分散性、极好的光学性能和耐光性对深层肿瘤具有更加显著的疗效[11,12]。目前尚无文献报道有关上转换纳米光动力学系统用于体外和体内抗多药耐药菌的治疗。
本课题拟首先采用高温发制备具有红绿上转换发光的同质壳核NaYF4:Yb,Er@NaYF4，然后以N-辛基壳聚糖修饰上转换纳米晶得到壳聚糖-上转换纳米复合物（OC-UCNP），进一步将ZnPc光敏剂装载于该复合物中，制得到上转换纳米光动力学载药系统（OC-UCNP-ZnPc），并通过体外抑菌实验考察该载药系统在980 nm近红外光照下的抗菌效果，为实现体内深层细菌感染性疾病的治疗提供参考。
二、研究方案
（一）研究目标
制备壳聚糖修饰的上转换光动力学纳米载药系统，建立基于上转换机制的光动力学抗菌方法，并将该载药系统用于体外细菌的光动力学治疗。
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