右旋酮洛芬缓释制剂的研制文献综述

 2023-01-28 23:00:04

一拟解决的问题:

右旋酮洛芬(Dexketoprofen,S-KP)是外消旋酮洛芬的右旋体,化学名为( )-(s)-alpha;-甲基-3苯甲酰基-苯乙酸[( )-(s)-alpha;-methyl-3-benzoyl-phenylaceticacid],分子式C16H14O3,分子量为254.29。其结构为

右旋酮洛芬不溶于水,易溶于甲醇、乙醇及丙酮,可溶于乙醚,熔点73-78℃,对光敏感,在PH6.8的磷酸盐缓冲液中在lambda;260nm处有最大吸收。

右旋酮洛芬是由意大利Menarini公司开发,于1996年首次在西班牙上市。1999年国家食品药品监督管理局批准国产右旋酮洛芬原料药和片剂、胶囊剂的临床试验。

酮洛芬是alpha;-芳基丙酸非甾体类抗炎药物(NSAIDs),具有与布洛芬相似的解热、镇痛及更强的抗炎作用。现酮洛芬临床主要治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎及强直性脊椎炎。在镇痛作用方面,酮洛芬维持时间长,毒副作用小,安全性及耐受性好,最重要的是酮洛芬没有呼吸抑制和成瘾性,副作用较少,因此,酮洛芬还广泛用于术后疼痛、口腔科疼痛、急性内脏痛、急性肌损伤痛、产后止痛、腰腿痛、慢性癌痛及原发性痛经等。

虽然现在酮洛芬一般以外消旋体的形式供临床使用,但是许多研究发现只有右旋酮洛芬才具有治疗效果,左旋体几乎没有药理活性。随着研究水平的提高,右旋酮洛芬已逐步受到重视,其优势在于,因其活性是外消旋体的2倍,所以只需要外消旋体一半的剂量用于临床,从而减轻肝脏的负担和整个代谢物的形成;酮洛芬的酰基葡萄糖醛酸代谢物与蛋白质之间有潜在的酰化反应,易诱发免疫敏感性和组织的选择性毒性,而右旋体因消除了左旋体的酰基葡萄糖醛酸而降低了这种活性代谢产物的数量,这对那些肝肾功能不良的患者尤为有益;右旋酮洛芬的药效学和药物动力学的立体选择性,更容易得出正确的血药浓度与药理作用的关系,使得它在临床上的应用更充分;右旋酮洛芬的使用有利于降低药物的毒性以及与非活性对映体之间的相互影响。因此,用右旋酮洛芬来代替酮洛芬进行相关疾病的预防与治疗非常具有临床应用前景。

右旋酮洛芬主要有3种代谢途径:①与酰基葡萄糖醛酸结合;②芳香环的羟基化;③左旋体向右旋体的生物转化。实验发现第1种代谢途径不具有种属差异性,而后2种的种属差异性较大。例如酮洛芬在大鼠体内的生物转化率高达80%,而在人体内这2种代谢途径不发生或很少见。右旋酮洛芬主要以酰基葡萄糖醛酸的形式从肾脏排出,12h后即有70%~80%的药物在尿中出现,其中有80%以上与葡萄糖醛酸结合。通过以上研究人们发现,右旋酮洛芬和酮洛芬中的右旋体吸收较慢,吸收程度差,生物利用度不高,半衰期短,对胃肠道刺激性大,每天服用次数较多,患者的顺应性不好。因此根据右旋酮洛芬的药理及理化特点,考虑将右旋酮洛芬制成缓释制剂,使得药物在体内能达到长时间的缓慢释放,在提高药物生物利用度和吸收程度的同时,又能使药物在较长时间内维持在治疗浓度范围之内,这既能减小对胃肠道的刺激,又能减少给药次数,提高了患者顺应性。

故在本学期的实习期内,我主要需要解决的问题就是对利用喷雾干燥的方法制备出的右旋酮洛芬缓释细粒的形态结构及释药规律进行研究和探讨,通过对处方的不断优化,解决其在溶出度实验中的突释问题并尽量提高产率,优化工艺参数。

二采用的研究手段

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