一、研究的主要目的及意义
近二三十年以来，分子生物和基因工程的发展导致了很多治疗型蛋白和多肽的产生1。很多蛋白比如包括细胞因子、生长因子、单克隆抗体、低分子量抗体和骨架蛋白等有的已经投入市场而有的还在研临床研究2,3。蛋白药物相对于小分子药物具有活性高、特异性强、毒性低、生物功能明确等特点。然而蛋白药物通常具有复杂的三维结构，无论何种给药途径，都存在容易聚集、异构化、水解、氧化和易被清除等缺陷。通常蛋白药物用于疾病的治疗都需要反复多次给药以确保药物浓度维持在治疗窗口中。因此在蛋白药物的发展中，药物的递送依然是一大难关。
由于肿瘤细胞过度增殖，导致的血管生长异常血管内皮存在缺损，过度增殖的肿瘤细胞压迫淋巴管导致淋巴管坍塌，因此肿瘤组织血管对纳米药物具有渗透性和滞留作用，称作EPR效应4。利用这一性质，设计纳米药物靶向肿瘤，可以有效减少抗肿瘤药物的毒副作用5 。然而在化疗药物的应用过程中，研究者已经逐渐意识到由于胞内相关蛋白的高表达，肿瘤对很多小分子药物存在耐药性6，这一特点严重阻碍了化疗药物的发展。因此，采用纳米载体对蛋白药物进行递送，能够同时解决蛋白的不稳定性和小分子药物的耐药性的问题。
透明质酸作为具有良好的生物相容性和生物降解性的天然材料被广泛用于药物递送载体的设计7。基于透明质酸纳米凝胶是纳米级别的水凝胶，具有网状聚合物结构，其能够有效包载水溶性药物，同时能够用于蛋白质药物的递送8。CD44是很多肿瘤表面的标记物，透明质酸为其底物，采用透明质酸及其衍生物为材料的纳米载体，能够利用CD44介导的细胞内吞作用从而促进细胞对纳米药物的摄取9。同时，一些肿瘤高表达透明质酸酶，例如：MDA-MB-231细胞，能够降解透明质酸，从而释放出负载的蛋白质10。本项目旨在将透明质酸通过化学修饰，使其能够在水溶液中自组装成纳米凝胶，用于负载抗肿瘤蛋白，实现靶向递送，提高生物利用度，增强抗肿瘤作用。
二、拟研究或解决的问题
1、了解透明质酸纳米凝胶和抗肿瘤蛋白的性质
2、透明质酸衍生物的合成及其表征
3、荷载蛋白透明质酸纳米凝胶的制备及其表征
4、透明质酸酶触发的纳米凝胶的解体和蛋白的释放考察
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