毕业论文开题报告
一、实验背景
溶出度是指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速度和程度。对于口服的固体制剂而言，服用后必须在胃肠道中崩解、溶出才能够被吸收进入人体的血液循环发挥治疗作用，因此，药物溶出是药物吸收的前提，也是评价固体药物制剂质量的一个重要指标。BCS生物药剂学分类系统为固体制剂溶出度测定方法的设计和根据理化性质进行体外评价提供了理论基础。BCS生物药剂学分类系统是根据药物的溶解性和渗透性将药物分为四类，其中Ⅱ类药物具有低溶解、高渗透的特性。可根据药物的BCS类型预测其体内的情况。尤其是BCSⅡ类药物，溶出速度是吸收的限速步骤，可建立良好的体内外相关性。这样我们用体外溶出度试验来代替操作过程复杂并且耗时耗力的生物利用度试验，通过测定药物的体外溶出度来预测药物的体内生物利用度，对前期制剂处方的筛选以及后期制剂大生产的质量控制都是具有重要意义的。
溶出度试验是在体外模拟药物在体内环境下进行的溶出行为。通过溶出度试验不仅不仅可以增大生物等效性实验的成功率，还可以指导处方和工艺的开发，最终保证药品的安全、有效、稳定。
NS5A是一种难溶性的小分子药物，在水中几乎不溶。对于溶解度比较小的药物，其体内吸收主要受其溶出速度的影响。因此对NS5A片控制其体外溶出度是非常有必要的。溶出度试验不仅可以用于药品研发阶段的处方筛选，工艺设计和后期药品生产期间的质量控制。
溶出度试验的影响因素：1.药物的理化性质。药物的理化性质是影响口服固体制剂溶出度的一个重要因素。药物的水溶性是其中一个主要因素,其他还包括晶型、晶体习性、多晶形和粒度等。药物溶解性的不同可能会对制剂的溶出和吸收产生明显的影响,特别是水难溶性药物的口服固体制剂。溶解度低会导致药物溶出速率下降,进而影响到药物的吸收,造成其口服BA下降,水中溶解度低于100ug/mL的难溶性化合物的溶出速率是其胃肠道吸收的限速因素。对于多晶型药物,因晶格结构不同,某些物理性质(如熔点、密度、溶解度)可能发生改变,稳定性可能也不同。很多研究表明药物无定型状态比晶型状态溶出速率更快。因此,对于多晶型药物,有必要对药物晶型进行研究,选择一种在制剂生产工艺或临床治疗上有意义的晶型;避免因晶型因素导致疗效低问题或不良反应的发生。粒度越小大,比表面积越大,接触周围介质的面积越大,溶出越快,尤其是难溶性药物,溶出过程是吸收过程的限速步骤,则粒度和药物的吸收可能存在一定的相关性。粒度范围如果未得到合理的控制,则可能出现批次间溶出情况的不一致,从而引起体内的溶出吸收差异,以致可能出现疗效降低、不安去或发生不良反应。2.处方。药品的处方对溶出度的影响很大,能使溶出度产生较大波动,包括辅料,如崩解剂、润滑剂、表面活性剂、助溶剂等,同时,辅料与药物的比例也能对溶出行为产生较大影响。研宄发现,酸性水难溶性药物在缓冲溶液中的溶解度较高,因为药物在溶解后转变成溶解度更高的离子形式,促进药物的溶解。因此,在酸性药物片剂中加入碱性缓冲物质可以保证药物在胃内的溶出维持在较高的速率。对于难溶性药物,也可以加入亲水性辅料如具有毛细管作用的淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素和表面活性剂等,改变药物的表面张力,改善药物的润湿性,增加药物的溶出。3.生产工艺。在处方相同的情况下,生产工艺的不同也会对药物的溶出产生显著的影响。可以通过改变药物与辅料的混合方式、制粒工艺等方法来提高药物的溶出。药物在辅料中分散面积大则溶出速度快,混合方式的不同也可能得到不同的溶出速率。实验表明难溶性药物通过湿法制粒能提高溶出速率,且釆用内外加入法加入崩解剂得到的溶出性能最好。此外将量少的原料药先溶于适宜的溶剂后再与辅料混合可以增大比表面积,或将原料药与辅料混合后粉碎,实现微粉化,降低药物的表面张力,减少小颗粒药物的聚集等也可以增加药物的溶出。近年来共研磨技术在提高难溶性药物溶出度方面得到了广泛的应用。该技术是将药物与较大比例的亲水载体材料混合后,强力持久地研磨一定的时间,借助机械力减小药物的粒度,或使药物与载体材料通过氢键结合,形成固体分散体。它通过降低药物的结晶度、增大表面积、降低表面张力、改善润湿性等方法促进溶出,有效地改善了药物的溶解度和溶出速率。4.溶出度试验参数。
（1）溶出介质：在溶出度试验中,溶出介质的选择需要根据药物在该介质中的溶解度和稳定性确定。一般溶出介质的pH值应在生理范围pH值1?7范围内。现最常使用的溶出介质是水、各种浓度的盐酸液、隣酸盐缓冲液和硝酸盐缓冲液。当溶出介质为盐酸溶液等酸性溶液时,需要将水脱气后冷却至约37C时配制,若先配制再加热脱气会影响酸度。如溶出介质为缓冲液,应调节pH值至规定值的0.05之内。溶出介质中所用的无机盐或有机溶剂不同厂商的差异不明显,而水由于来源不同,pH值存在差异,对某些品种可能会导致测定结果的差异。表面活性剂如十二烧基硫酸钠(SDS)、吐温80、三经甲基氨基甲烧、溴化十六烧基三甲基铵等因生产企业和品质的不同可能导致测定结果存在差异。同时,如果溶出介质中有机相比例较大时,应减少预热时间并注意导致介质挥发的因素。溶出度试验中,溶出体积的选择应根据胃肠道生理条件确定,考虑食物的影响。在大多数药物的BA研究中,药物的摄入都伴随200-300 mL水的摄入,因此,空腹条件下,500 mL是比较合适的溶出体积;而模拟进食后小肠环境,900或1000 mL则比较合理,现在溶出度试验常用的溶出体积为900 mL。（2）流体动力学：
溶出介质在搅拌过程中流体动力学性质的变化主要包括溶入介质中的气体、搅拌装置位置、搅拌速度等变化。介质中溶解的气体在实验过程中可能会形成小气泡聚集在容器边缘、搅拌旋转轴表面和固体制剂的表面。若气泡聚集在固体制剂的表面会使它们浮起来或者阻止其与介质接触,从而影响溶出结果。所以溶出介质必须经过脱气处理。搅拌元件与溶出杯的轴线间的偏离要小于2 mm,否则会严重干扰流体动力学,使溶出数据变异较大。溶出度试验中要求仪器保持平稳,不能产生明显的晃动或振动,并以低搅拌速度为好,更接近体内情况。在药典标准中,溶出度实验时转速都有规定,一般为50-100 rpm,也有个别品种的转速达到150rpm,与胃肠道螺动情况极不相符,且转速过快,可能会导致对不同制剂溶出情况的区分力下降,所以转速的选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜。(3)溶出时间:体外溶出时间的确定需要考虑药物体内溶出和吸收的时间。很多速释药物在空腹条件下的BA研究表明,药物达到最大血药浓度的时间一般为30 min,因此,口服速释制剂溶出时间确定为30 min是比较合理的。但在各国药典中可以发现,溶出时间并不唯一。英国药典(BP)对于速释制剂规定的溶出时间多为45 min,美国药典(USP)中存在同一品种不同规格溶出时间也不同的情况。在FDA指导原则中认为15 min内药物溶出达到85%则能保证药物在体内的BA相同。现在大多数标准中,药物的溶出时间多为30 min,且不超过60 min。
二、实验目的及意义
以上是文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
