基于海洋多肽TasiamideB结构的新型BACE1抑制剂的
设计与合成
摘要老年痴呆症是目前危害人类健康的疾病之一，beta;-分泌酶是Abeta;产生过程中非常关键的限速酶，是治疗老年痴呆症的重要靶标之一，因此beta;-分泌酶抑制剂成为治疗老年痴呆症的热点。海洋多肽CTS21166和TasiamideB基于高选择性与低细胞毒性成为治疗老年痴呆症的焦点，本课题通过对CTS21166和TasiamideB的设计与合成从而获得新型的抗老年痴呆症的海洋多肽。
关键词老年痴呆症；beta;-分泌酶；海洋药物；CTS21166；TasiamideB
1.老年痴呆症的危害
老年痴呆症又称阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD),是一种慢性神经退行性或脑血管等引起脑实质损害、脑功能失调或缺失的老年病症。AD患者脑组织的病理变化主要表现为脑普遍萎缩,特别是与认知能力相关区域如海马及相应皮质部位尤为明显,此区域的神经元和神经突触明显减少或消失,并且伴有典型特征性的神经细胞外形成淀粉样斑块(amyloidplaque)和神经细胞内出现神经纤维缠结(neurofi一brillarytangle,NFT)。
随着人类平均寿命的增长,特别是进入21世纪后,AD己经成为危害人类的主要疾病之一。世界卫生组织(WHO)最新估计,目前全球AD发病人数高达2000多万,而到2050年,全世界患AD人口会超过1亿,其中工业化国家会高达6800万,年龄超过65岁的患病率将达到5~10%,而在80岁以上的人群中则上升为15一20%[1]。我国AD流行病学调查初步结果表明,该病的患病率在我国与西方国家接近,推测目前有该病患者500万人之多。而实际患病数字还要高于估计数字,这是因为很多国人还未能认识这种疾病,而只是把它看成是年龄老化的一种正常表现。
AD的另一可怕之处在于此病集身体、精神和社会一身的特点,患者长时间的丧失生活自理能力和记忆力,不但给患者及家属带来了巨大的痛苦,同时也给家庭和社会带来了沉重的经济负担。每年美国因AD造成的直接(包括医疗费用及有关的花费)和间接(指收入下降)经济损失约为1000亿美元。此外,随着人类平均寿命的延长,人口老龄化问题的突出,AD患者人数也随之递升,预示着AD治疗用药巨大的市场潜力。因此,目前世界上主要的制药公司都投入大量资金,试图找到攻克AD的突破点,以改变当今市场上对该病尚无有效治疗药物的状况,同时获得高额的利润回报。
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