开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景
生物大分子药物包括蛋白质、多肽、抗体、疫苗、核酸等，多用于治疗肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病、肝炎等重大疾病。生物大分子药物靶点选择性好、效能高，在临床治疗上述重大疾病中表现出疗效确切、副作用小的优点，己被全球公认为21 世纪药物研发中最具前景的高端领域之一。
尽管生物大分子药物的重要性日益显现，但在生物大分子药物的应用方面仍然存在诸多亟待解决的难题和障碍，如体内外稳定性差、分离纯化困难、存在多晶型和多构象的复杂形态，难以有效跨越体内生物屏障等问题。这些问题导致生物大分子药物生物利用度低，难以充分发挥疗效，且容易引起免疫应激反应。此外，由于其给药途径通常为静脉或肌内注射，频繁的注射给药使得患者依从性较差，导致疗效下降甚至治疗中断。如何提高生物大分子药物的生物利用度，最大程度地保留其生物活性、降低其免疫原性并将其传递至靶部位及靶细胞，是实现生物大分子药物高效化传递亟待解决的关键问题。
- 文献综述
1 生物大分子药物的递送
大量研究表明，生物大分子在体内的递送是一个系统性级联过程，主要难点在于: 1）生物大分子药物对空间构型要求高，制备过程及体内传递过程中需要保证其活性和稳定性；2）某些生物大分子药物需要靶向传递至作用部位以发挥作用；3）生物大分子药物难以穿越人体内存在的各个生理屏障，如血脑屏障、肺气血屏障、血胰屏障，以及细胞膜甚至核膜屏障等；4）绝大多数生物大分子药物进入细胞后需要经过胞内转运和胞内释放才能发挥作用。要实现生物大分子的高效传递，必须同时克服以上四个相互关联的屏障，任何一个环节的缺失都会造成整体策略的失败或药效的降低[1-2]。
目前，通过改进优化制备工艺或合成特殊的载体材料，研究者们在保护生物大分子药物的天然构象和活性方面有了一定的成果。例如，为避免蛋白质药物在制备时因与水油界面或水气界面等直接接触而失活，利用冷冻共析出法制备了由葡聚糖包裹的蛋白质微球( 1—4mu;m)，该微球在经过涡旋、离心及高温处理后仍能保持很好的天然活性[3]。
为了实现生物大分子药物的高效递送，医药工作者进行了大量的研究，致力于研发出药物活性稳定、生物利用度高、分布靶向性好、副作用小的生物大分子药物递送系统。目前可大致分为三类：第一类是以脂质体、聚合物胶束、磁性纳米粒等为代表的纳米载体系统，生物大分子药物包裹于纳米载体系统后，在体内的稳定性增强，活性较为稳定。第二类是经化学修饰的脂质体、聚合物等递送系统。连接了特定配体的递送系统能够与靶部位高表达的受体特异性结合，从而实现药物的高度靶向分布。第三类是对载药系统的表面电荷、粒径等物理性质进行修饰后的递送系统，能够大幅度提升生物大分子药物进入细胞的效率[4]。
不同的生物大分子药物会被不同的细胞屏障限制。药物递送系统为了达到靶部位发挥作用，必须穿过细胞膜。药物的有效传递一定程度上取决于药物系统进入细胞的能力。药物递送系统穿过细胞膜主要有两种方式，一种是由细胞膜表面的蛋白多糖介导的非特异性静电结合引发传递小泡内吞；另一种是由细胞膜表面受体介导的跨膜转运，这种受体—配体的结合方式可以实现药物或核酸的靶向传递，从而减小对正常组织的毒副作用[5-6]。
蛋白质类药物进入细胞后，需要及时从溶酶体中释放出来以发挥药效。对于DNA等核酸类药物，更是需要进入细胞核才能起作用。因此，除了载体的穿膜性质外，其溶酶体逃逸能力对于药物的胞内释放更为重要。借助溶酶体中pH偏低这一性质制得的pH敏感材料能够增强核酸类药物的溶酶体逃逸能力，如通过二硫键交联得到的高分子材料能够在细胞内通过氧化还原反应发生断裂，从而释放出生物大分子药物。
2 小分子-大分子药物的复合体系
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