长期以来，研究肿瘤的重点放在了肿瘤细胞本身的性质和能力上，但近年来研究发现，激活免疫系统对肿瘤细胞的监视功能、防御功能以及清除功能，不失为另一种有效对抗肿瘤的治疗方法。
一、背景
免疫治疗区别于常规治疗的地方在于，它聚焦于激活自身免疫系统来抑制肿瘤细胞，而非依靠外界方式来抵抗肿瘤细胞。相比于常规治疗，可以实现更广的抗瘤谱，更不显著的毒副作用和耐药性，远期预后较好。目前肿瘤免疫治疗包括，治疗性肿瘤疫苗、抗体药物、过继性免疫细胞、细胞因子治疗等。免疫治疗可以作为一种单独的治疗方法，也可以与其他治疗方法或者其他免疫治疗方法联用，成为一种新的治疗策略[1]。
1.免疫逃逸
免疫系统作用于肿瘤细胞的关键在于免疫系统对肿瘤细胞和正常细胞的识别和分辨。但是肿瘤细胞在人体中具有不断突变适应环境的能力，在发展过程中，能够躲避免疫系统的识别，逃避免疫系统的攻击。
关于逃逸机制[2]，从肿瘤细胞角度来说，其表面抗原表达异常，不产生与正常细胞有特异性差异的抗原，于是可以躲过免疫系统的识别。另一方面，免疫抑制分子的过度异常表达，可直接抑制免疫应答。从免疫细胞角度来说，免疫细胞高表达抑制性受体[3]（如CTLA-4，PD-1，TIM-3，LAG-3和2B4），导致效应功能异常甚至丧失（如细胞因子IFNgamma;，IL-2和TNFalpha;的生产功能以及繁殖能力的丧失），从而无法对原发性肿瘤进行免疫应答。从肿瘤微环境角度来说，肿瘤细胞能够不断对周围的环境产生适应和改造，能够形成包埋自己的屏障，致使免疫效应细胞无法有效聚集到目标部位，产生免疫豁免。因此，避免或者逆转肿瘤细胞的免疫逃逸是激活免疫系统研究中需要攻克的难题。
2. 透明质酸靶向给药系统
透明质酸是一种肿瘤微环境中广泛存在的天然酸性多糖，具有良好的内源性，低免疫原性，可被体内透明质酸酶降解，生物相容性好[4]。其化学结构中有大量的活性基团，如羧基、氨基、羟基等，容易在这些基团上进行疏水化和功能化修饰。多羟基结构使得透明质酸能够形成特殊核壳结构的胶束，此外 HA 还能特异性识别多种肿瘤细胞表面过量分泌的 CD44 受体，具有靶向选择性治疗的优势[5]。HA 表面含有大量带负电的羧基，可降低巨噬细胞吞噬系统的摄取，因而透明质酸类药物传递系统能有效延长药物血液循环时间[6]。正因为这些优势，透明质酸在作为纳米靶向药物递送系统载体方面研究受到广泛的关注。
通常利用抗肿瘤药物与HA羧基接枝的方法，可制备HA-药物前药。姜黄素水溶性小，分子中含有酚羟基结构，易发生氧化和光解，稳定性差[7]。Wei X [8]等将姜黄素(CUR)与HA通过酯键接枝形成HA-CUR，并在水中自组装为200 nm左右的纳米粒。通过红外和核磁证明二者能够成功共价偶联。稳定性试验证明其具有良好的稳定性。HA-药物前药可以改变不溶或难溶药物的水溶性，增加药物生物利用度。还可以借助HA与其CD44受体介导的细胞作用，被肿瘤细胞内吞，实现细胞内的靶向运输。
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