关于阿伐斯汀的研究综述
一、阿伐斯汀简介与抗肿瘤机理
早在20世纪70年代，“肿瘤饥饿疗法”理论之父Folkman就提出著名的Folkman理论，即肿瘤组织生长，必须依靠新生血管生成来提供足够的氧气和营养物质来维持[1]。血管内皮生长因子VEGF，它是癌细胞生长和转移所依赖的最有效的促血管生成因子，在肿瘤组织内、外都大量分泌，它通过与受体VEGFR-2结合来促进肿瘤组织新生血管的生成。研究表明[2]VEGFR在正常组织器官中处于低表达状态，但在多种肿瘤细胞中广泛表达，这也正是贝伐单抗能够靶向治疗多种肿瘤的理论依据。
贝伐单抗（商品名为阿伐斯汀）是Genentech公司开发的一种重组人源化单克隆抗体，该抗体包含了93%的人类IgG片段和7%的鼠源结构，它对肿瘤细胞上过度表达的血管内皮生长因子（VEGF）有着特异的亲和性[3]-[4]。贝伐单抗以VEGF为靶点，阻碍VEGF与其受体结合，抑制肿瘤新生血管生成，阻断肿瘤细胞的营养供应从而发挥它的抗肿瘤作用。有文献[5]中提到，肿瘤血管缺乏正常血管的结构特征，通常呈紊乱状，而血管结构的紊乱易引起血流动力学的改变，这将会导致肿瘤内组织和血管间氧气弥散障碍，进而造成肿瘤组织缺氧，而肿瘤组织缺氧又会刺激促血管生成因子的分泌，继而进一步导致血管结构的紊乱，从而造成恶性循环。[6]研究表明，VEGF不仅能促进肿瘤细胞新生血管生成，而且还能抑制肿瘤细胞的凋亡，尤其是在缺氧的情况下。在这个问题上，贝伐单抗除对VEGF的抑制作用外还能促使肿瘤血管向正常化方向发展，重新梳理血管网络，肿瘤组织内血管更通畅，血流供应更丰富，更加有利于化疗药物进入肿瘤组织。这也是临床用贝伐单抗来联合治疗放疗和化疗的依据。近年来相关的基础和临床研究结果显示，贝伐单抗能够抑制结直肠，卵巢，胃癌及肾脏等来源的恶性肿瘤生长，并且FDA已批准将贝伐单抗用于转移性结直肠癌，晚期非小细胞肺癌，转移性肾细胞癌，宫颈癌，的一线治疗[7]。下面介绍几个贝伐单抗的临床研究案例。
二、临床研究
2.1转移性结直肠癌（mCRC）
阿伐斯汀于2004年被批准联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案用于一线治疗晚期结直肠癌，是全球第一个批准用于临床的抑制新生血管生成的抗癌药物，在我国于2010年获批作为转移性结直肠癌的适应症。刘婷婷[8]通过回顾性分析大连医科大学附属第一医院收治的初治的转移性结直肠癌病例55例来观察贝伐单抗联合化疗治疗转移性结肠癌的疗效，其中单纯化疗者(单纯化疗组)28例,采用mFOLFOX7方案(16例)或XELOX方案(12例)；化疗联合贝伐单抗(联合Bev组)者27例,采用mFOLFOX7方案(13例)、XELOX方案(14例),同时联合贝伐单抗靶向治疗。Bev联合化疗与单纯化疗一线治疗mCRC患者比较,DCR、PFS、OS差异均有统计学意义,ORR差异无统计学意义。Bev联合化疗对比单纯化疗一线治疗mCRC患者DCR (96.30%vs75.00%)有提高,中位PFS(8.9个月vs5.9个月)及中位0S(20.8个月vs16.0)有延长。续婷婷[9]在研究贝伐单抗联合5-FU对体外培养人结直肠癌HT-29细胞株的作用时，发现两者均可抑制人结直肠癌HT-29细胞株增殖，且两者联用能时细胞增值率提高。除此之外，被伐单抗与5-FU能协同影响人结直肠癌HT-29细胞株增殖的不同时期，5-FU主要抑制G1-S期，贝伐单抗可抑制S-G2期。
2.2非小细胞肺癌(NSCLC)
Gordon等人[10]对临床化疗失败的转移性病灶患者进行了Ⅰ期临床研究，分别于第0,28,35,42天依次静滴给药0.1,0.3,1.0，3.0,10mg/kg，结果发现患者在10mg/kg的剂量下并未出现毒性反应，耐受性良好，且个别病例临床评价为好转。李煜珠[11]等人用荧光素酶标记的方法研究高、低剂量贝伐单抗组与对照组对人的非小细胞肺癌A549-luc细胞小鼠移植瘤的影响，结果显示贝伐单抗移植瘤的发光区域及强度均较对照组显著降低，且高剂量贝伐单抗组的抑制效果更为显著。而且随着时间的推移，贝伐单抗组的移植瘤增殖速率较对照组显著降低，且高剂量组较低剂量组降低得更加明显。
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