卡托普利片制备工艺研究----湿法制粒改干法直压及二硫化物稳定性考察
卡托普利可看成是脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上连一个有甲基和巯基取代的丙酰基侧链。含有两个手性碳原子，临床应用为L．型脯氨酸的衍生物。若换成D．型则活性大大降低。结构中羧基与酶作用的部位，若将其换成磷酸基等集团，活性减弱。巯基是与酶中锌离子结合的部位，将其换成羟基则无活性。将结构中羧基或巯基脂化后，药物脂溶性增加，有利吸收，降低不良反应。卡托普利是第一个口服有效的血管紧张素转化酶抑制剂通过对它的结构改造后得到的药物如依那普利、培垛普利等较卡托普利有作用增强，有效时间延长等优点。
卡托普利片用于治疗高血压，用于各型的高血压，对血浆肾素活性高者疗效较好，尤其适用于合并有糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死的高血压患者。重型及顽固性高血压宜与利尿药及受体阻滞药合用。
卡托普利片是降血压。用于治疗高血压、心力衰竭, 高血压急症。执行质量标准来源于中国药典2005年版二部。该品种原料稳定性好, 在常温下未发现有显著变化, 但遇水后稳定性稍差。原处方采用传统的湿法制粒工艺, 产品质量不稳定。现采用空白颗粒法直接压片, 使原料在生产过程中不与水接触, 质量稳定, 从而保证产品的质量。由于该品种主药剂量极少, 空白颗粒法直接压片制备过程中易存在混合不均匀, 导致含量均匀度不合格的现象。因此应用正交试验法对影响该制备方法质量稳定的参数条件进行筛选, 确定了符合本产品工艺特点的制备条件参数。结果表明, 该处方工艺条件参数下的空白颗粒法直接压片大大提高了产品的含量均匀度, 保证了产品的质量。
研究表明, 卡托普利片空白颗粒法的工艺技术中, 物料是否混合均匀, 产品含量均匀度是否合格都受辅料的影响, 而且空白粒的堆密度和粒径的选择对其含量均匀度的影响较大。适宜的空白粒的堆密度和粒径有利于改善含量均匀度, 保证产品质量。
实验结果还表明, 卡托普利片的含量均匀度不仅受空白粒的堆密度和粒径的影响, 同时受制备工艺参数条件影响。控制颗粒的混合时间和选择适宜的混合转数, 能很好提高产品含量均匀度。
卡托普利片空白颗粒法的工艺技术具有湿法制粒所没有的一些优点, 操作简单易行, 材料不经过湿粒机的湿搓过程和一步制粒机的干燥工序, 不但简化了操作程序, 保证产品质量, 而且降低了生产成本。在对产品的内在质量影响来看, 原辅料没有经过湿热的处理, 产品的质量相对提高。特别是对湿度敏感的原料, 采用空白颗粒法是一种很好的解决方法。按本处方工艺制备参数条件生产的卡托普利片处方合理, 工艺简单, 含量均匀度好, 二硫化物化学值合格, 质量稳定, 适合于工业化大生产。
卡托普利是一种用于治疗高血压和心力衰竭的ACE 抑制剂。由于卡托普利在空气中易氧化,在片剂的制备及储备过程中易产生二硫化物, 因此,中国药2000 版二部规定该片剂中二硫化物含量不得大于3. 0%。片剂中二硫化物高, 主要由两种原因造成: 一是片剂湿法制粒, 在干燥过程中, 温度高, 易使其氧化成二硫化物。二是, 压片后片剂水分过高, 易导致氧化的产生。因此, 试用可压性淀粉, 微晶纤维素作为辅料, 进行全粉末直接压片, 结果产品质量好, 经考察2 年, 二硫化物无超标。
《中国药典》2000年版二部(以下简称药典)中规定,卡托普利原料药及其片剂检查项下对其中的主要杂质卡托普利二硫化物含量限度测定均使用高效液相色谱法( HPLC)。原料药检查项下的流动相采用9% 四氢呋喃的甲醇溶液-0. 05%磷酸溶液( 33∶ 67)(流动相B) ,对柱温和流速没有具体要求;片剂检查项下的流动相采用0. 01mo l L- 1磷酸二氢钠溶液-甲醇-乙腈( 70∶ 25∶ 5) (流动相A) ,并用磷酸调节pH至3. 0 0. 05,规定柱温为60℃ ,流速为每分钟1. 5mL。作者在实际工作中检验卡托普利片时发现,该项下的流动相对卡托普利二硫化物的洗脱效果较差,出峰峰型不好,理论板数低。而采用原料药项下的流动相对卡托普利二硫化物洗脱效果较好。用乙腈代替B组的9%四氢呋喃的甲醇溶液,即乙腈-0. 05%磷酸溶液( 33∶ 67) (流动相C)出的峰形更好,理论板数更高。作者对流动相进行反复摸索,获得满意的效果。
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