咪达那新LC-MS/MS检测方法的开发文献综述

 2023-01-10 17:38:12

膀胱过度活动症(over active bladder,OAB)是一种以尿急症状为特征的症候群,长伴有尿频和夜尿症状,可伴或不伴有急迫性尿失禁。膀胱充盈期无论是自主,或诱发(如由膀胱快速充盈、体位改变、咳嗽、行走、跳跃等引起)产生的逼尿肌不自主收缩,不能被病人完全抑制所导致的一组尿频、尿急和急迫性尿失禁症候群。

全世界大约有5千万~1亿人口患有膀胱过度活动症,在美国的一项调查显示,大约有16.6%大于18岁的人口有OAB症状,其中女性为16.9%,男性为16.0%,发病率随着年龄增加,膀胱过度活动症患者人数估计应排在所有慢性疾病的前10名内,比糖尿病(6%)及消化性溃疡还常见。

OAB不会威胁患者的生命,但却会严重影响患者的生活质量。夜尿多的患者,睡眠质量会受到严重影响,甚至造成失眠。老年人在夜间频繁上厕所还会增加由于跌倒而发生骨折的风险。频繁漏尿不尽不舒服,还会使皮肤处于潮湿的环境,引起细菌滋生,导致皮疹、皮肤皲裂和尿路感染等。事实上,OAB等泌尿系统疾病既是生理疾病也是心理疾病,国外的调查显示,OAB患者的抑郁症发生率显著高于非OAB患者。

OAB的首要治疗通常采取行为、药物等保守治疗,过去几年的研究表明,行为和药物的联合治疗比单一治疗的效果要好。药物治疗的目的是降低膀胱副交感神经的兴奋性及阻断膀胱传入神经。很多物质参与调解膀胱平滑肌的兴奋性,如乙酰胆碱由节后副交感神经释放,是人体膀胱平滑肌收缩的主要刺激物;毒蕈碱受体为主要神经诱导而产生膀胱平滑肌兴奋性收缩的受体;嘌呤能系统为一种腺苷酸磷酸调节机制,其功能接近胆碱能受体系统;另一种存在于中枢神经系统中的神经递质是P物质,P物质拮抗剂能抑制动物排尿;小而无髓鞘C类传入神经纤维和大而有髓鞘Adelta;神经纤维与中枢神经系统识别膀胱活动密切相关,C类传入神经只有当膀胱收到上海性刺激后才出现兴奋。

抗胆碱药物尤其是抗毒蕈碱制剂的疗效是唯一被足够的临床实践所证明的。但由于抗胆碱药引起口感、便秘、视力模糊等副作用在一定程度上限值了它的临床应用,而且这些辅佐用缺乏膀胱选择性。为了减少药物副作用以及对口服药物的抵抗性,新型选择性M3受体阻断剂达非那新(Darifenacin)和索非那新(Solifenacin)已获优良的临床效果。

咪达那新是由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发的新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药,具有高度膀胱选择性,用于膀胱过度活动症的治疗,于2007年6月在日本上市。咪达那新具有二苯基丁酰胺结构模式一种新型高效抗胆碱药物,它选择性作用于M3和M1受体,阻断胆碱对逼尿肌的收缩作用,领逼尿肌松弛,每日2次,每次服用0.1mg咪达那新,可显著改善膀胱过度活动症所引起的尿急、尿频等症状。咪达那新具有抑制膀胱平滑肌收缩和抑制乙酰胆碱游离双重作用,而且对膀胱的选择性强于唾液腺,对于难组织中胆碱受体亲和力较低,因此中枢和外周不良反应较少。

通过查阅有关文献发现,咪达那新在0.025~0.5mg剂量范围内呈线性药代动力学特征,且多次给药与单词给药具有相似的血中移性特征,给药两天即可达到药物稳态,连续给药体内无蓄积性[1]。利用现代分析技术对体内咪达那新血药浓度进行测定,可以为临床安全用药和有效用药提供科学依据,同时对药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄进行研究,进一步优化给药方案。

希望通过参与该实验,能够熟练掌握基础药物代谢动力学实验,熟悉药代动力学中各种试验参数的设置和检测条件的优化,最后通过不断地学习与认真的实验完成该课题的研究目的与任务。

LC-MS/MS技术,结合了液相色谱的高分离能力和质谱提供结构信息的能力,具有灵敏度高、选择性强的优势,尤其是串联质谱(MS/MS或MSn)技术的应用,可以获得丰富、有效的化合物结构信息,进而建立快速、高效的分析研究体系[2-3]。对于药物体内复杂样品的分析检测,不仅可以避免复杂、繁琐、耗时的分离纯化代谢物样品的步骤,而且结合药物原型成分的质谱裂解行为研究,可迅速获得原药及其代谢产物的结构信息,分析鉴定以往难于辨识的痕量成分;对于药物代谢物分析,LC-MS/MS技术可以提供更好的分离能力,降低分析物的检测限,并提高分析速度,从而可实现体内复杂样品的快速、高通量分析。

在对实验有了初步了解及查阅相关课题文献之后,LC-MS/MS法成为了完成该实验最便捷,快速,准确,高效的测定方法。通过对咪达那新物理化学性质的研究,优化色谱和质谱条件,摸索样品处理方法和检测条件,对人体内咪达那新血药浓度进行定性定量分析,从而为临床药物研究提供科学依据,并学会同类物质的检测方法的开发。

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