研究方向：C-Met激酶抑制剂的设计与合成（药物中间体的合成）癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管病而位居第二。
癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。
与之相对的有良性肿瘤，良性肿瘤则容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用，但癌症（恶性肿瘤）还可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。
恶性肿瘤已严重威胁到人类健康,找到理想的抗肿瘤药具有划时代意义进入新世纪以来,分子靶向抗肿瘤药成为治疗癌症的一个新武器,在各种分子靶点中,蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物靶点PTK在细胞内的信号转导中起着十分重要的作用,它参与正常细胞的调节信号传递和发育,也与肿细胞的增殖分化迁移和凋亡密切相关PTK功能的失调,会导致其下游信号途径激活,引起细胞增殖调节发生紊乱,最终导致肿瘤形成[1]目前已知的约60个受体酪氨酸激酶根据其细胞外区域结构的不同可被分为20多个亚家族,它们在不同的细胞活动中发挥着关键的作用c-met激酶是PTK的一个重要成员,也是肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)的高度亲和性受体c-met激酶在正常细胞和肿瘤细胞中均有表达,其持续激活是组织细胞癌变或癌细胞增殖亢进的重要原因[2] C-met的结构及其作用机制C-met是原癌基因c-met编码的蛋白,位于人类第7号染色体7q21-q31上,大小超过120kb,包含21个外显子及20个内含子c-met基因编码蛋白产物是先合成1.7105的单链前体物,进而切割和重排成5104的alpha;亚基和1.4105的beta;亚基,两亚基以二硫键相连形成1.9105 的异二聚体alpha;亚基位于胞外区,beta;亚基分为胞外区跨膜区和胞内区,alpha;亚基和beta;亚基的胞外结构域作为配体识别部位识别并结合HGF,而胞内结构域包括PTK区域和自动磷酸化位点,具有酪氨酸激酶活性[3]c-met的天然配体是HGF,也称扩散因子,是一种通过诱导有丝分裂和细胞运动而促进转化和肿瘤形成的多功能生长因子,HGF通过各种信号通路刺激细胞运动和侵入来促进肿瘤转移C-met与HGF特异性结合后,诱导c-met蛋白发生构象改变,激活受体胞内蛋白激酶结构域中的PTK,从而引起受体的自身磷酸化,接着通过一系列的磷酸化反应活化磷脂酶(PLCgamma;)磷酸肌醇3激酶(PI3K)Ras蛋白Src蛋白接头蛋白Gab1和生长因子受体结合蛋白2(Grb2)等蛋白的酪氨酸磷酸化,进而导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化,再经级联式磷酸化反应将信号逐级放大,最终转入细胞核引起一系列生物效应,调节细胞的增殖分化形态发生和侵袭运动等[4]此外,HGF/c-met信号通路还可调控beta;4-整联蛋白类(beta;4-integrins)CD44导向蛋白类(semaphorins)黏着斑复合体和非激酶性结合分子(no kinase binding partners)的活化,与肿瘤细胞的黏附侵袭能力及肿瘤新生血管的形成密切相关。
[5]目前已有多种抑制c-met激酶活性的方法,其作用机制不尽相同,可调节c-met激活过程的一个或多个环节,包括阻止HGF与c-met的细胞外区域结合抑制c-met二聚体化阻止HGF活化抑制胞内蛋白酪氨酸激酶的活性及抑制c-met的表达。
C-Met激酶抑制剂的分类1. HGF和c-met生物拮抗剂 HGF的生物拮抗剂NK2NK4及NK1突变体都是HGF的变异体,可与c-met结合,不激活c-met且拮抗HGF的活性作用,未裂解的HGF能够同时阻止c-met的激活和HGF的水解成熟,抑制肿瘤生长血管生成及转移[7]c-met结构中的Sema区能竞争性代替HGF,阻止HGF的结合及损坏c-met的二聚体化[8]DecoyMET是个重组体,占据c-met的整个细胞外区域,无酶催化活性,抑制HGF结合和c-met的二聚体化,抑制c-met依赖的信号通路的激活,减少HGF引发的细胞转移[9]目前此类与HGF/c-met结构相关的生物拮抗剂都处在临床前研究中,在动物模型中均显示抑制肿瘤生长细胞转移及形态改变等活性 2. HGF和c-met抗体 HGF抗体能够中和HGF的活性,阻止HGF与c-met的结合,目前在临床研究阶段的有AMG102和L2G7等AMG102是Amgen公司研究的抗人IgG2的中和HGF的单克隆抗体,可阻止HGF与c-met的结合及其介导的c-met磷酸化和信号下调体外研究发现,AMG102可增强替莫唑胺(temozolomide)和多西他赛(docetaxel)在U87-MG细胞中的抗增殖活性和抗生长效应,目前处于Ⅱ期临床试验阶段,用于治疗非小细胞肺癌结直肠癌前列腺癌神经胶质瘤胃癌和食管癌等L2G7是由GalaxyBiotech公司研制的HGF抗体,阻止HGF结合c-met 以c-met为靶点的抗体亦可阻止HGF的结合及抑制c-met二聚体化,代表性化合物有metMAbCE-355621DN30和OA-5D5等metMAb是由Roche/Genentech公司开发的c-met抗体,阻止HGF与c-met的结合及c-met二聚体化,抑制HGF/c-met介导的肿瘤生长,目前处于临床前研究阶段,主要用于治疗非小细胞肺癌 3. 小分子c-met抑制剂 小分子c-met酪氨酸激酶抑制剂大都是ATP的竞争性抑制剂,通过阻断酪氨酸磷酸化发挥抑制c-met激酶的作用这类化合物根据对c-met的选择性可分为选择性及非选择性酪氨酸激酶抑制剂其优点在于具有细胞渗透性和较好的口服生物利用度,为目前最有前景的c-met激酶抑制剂最早发现的小分子c-met激酶抑制剂K252a是一种天然生物碱,其对c-met无选择性之后通过对c-met晶体结构的研究开发了一系列小分子c-met激酶抑制剂,目前已有多种小分子抑制剂进入临床试验阶段。
c-Met激酶小分子抑制剂的研究进展 近年来，大量c-Met小分子抑制剂被相继报道，根据其结合模式可将细分为Ia、Ib、Ic及II类。
我们主要关注I型小分子抑制剂及其构效关系，以下对其研究进展作一综述：图2.代表性I型c-Met抑制剂1. Ia类c-Met非特异性抑制剂 Ia类c-Met抑制剂是非特异性c-Met抑制剂，以克里唑替尼（Crizotinib，PF-02341066）为代表（图2），是c-Met，ALK，ROS1和RON的多靶点激酶抑制剂，已于2011年9月被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗。
Ia类抑制剂还包括SU11274和PHA-665752（图2），尽管这两个化合物能够较好的抑制c-Met活性，但是它们的药物代谢动力学特性较差，从而影响了临床进一步的研究。
而克里唑替尼正是在改善它们的基础上发现的。
