开题报告内容：
瑞格列奈盐酸二甲双胍片中瑞格列奈有关物质的方法比较
一、选题目的及意义
瑞格列奈是一种短效口服降糖药,通过刺激胰岛beta;细胞促进内源性胰岛素分泌而降低血糖,临床上用于2型糖尿病的治疗。二甲双胍为双胍类口服降糖药,通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用,提高组织对胰岛素的敏感性,并降低肝脏葡萄糖生成,减少肝糖输出,临床上用于2型糖尿病的治疗。两者的联用会取得更为良好的疗效。[1]
根据2011年2月获得临床批件（批件号2011L00517、2011L00518）的审批意见：临床期间请继续研究和完善本品有关物质检查方法，采用专属性和灵敏的色谱方法对本品瑞格列奈和盐酸二甲双胍可能存在的相互作用（尤其是在敞口、热湿条件下）进行考察，对形成的降解产物进行归属，验证有关物质检查方法的专属性。，所以我们设计实验分别采用申报方法和进口注册方法检查瑞格列奈有关物质，考察各自杂质的变化情况，并对瑞格列奈有关物质进行归属。以确定申报检查方法和进口注册方法的优劣以及瑞格列奈和盐酸二甲双胍相互作用的可能性。
二、课题研究手段
瑞格列奈有关物质分析仪器：安捷伦（Agilent） HPLC1200
分析方法[2][3]：
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进口注册标准方法 |
申报方法 |
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流动相 |
流动相A：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾4.0g，加水900ml溶解，用磷酸调节PH值至3.2，再加水至1000ml），流动相B：流动相A-乙腈（30:70） 梯度洗脱B（%）：0＇（40%）～2＇（40%）～30＇（93%）～40＇（93%）～41＇（40%）～46＇（40%） |
流动相A：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾2.0g，加水1000ml溶解，用磷酸调节PH值至2.5）-甲醇（32:68） |
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色谱柱 |
辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂C8 |
十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂C18 |
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柱温 |
40℃ |
40℃ |
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流速 |
1.5ml/min |
1.0ml/min |
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波长 |
荧光检测器（FLD）：激发波长为244nm；发射波长为348nm |
紫外检测器：210nm |
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实验方法[4]：
将瑞格列奈原料、盐酸二甲双胍原料以及不同比例的瑞格列奈和盐酸二甲双胍混合粉（瑞格列奈:盐酸二甲双胍=1:20、1:5和1:1）,在40℃闭口、40℃RH75%和80℃RH%和光照（4500lx）条件下放置14天、28天，分别采用上述申报方法和进口注册方法检查瑞格列奈有关物质，考察各自的杂质变化情况,并对杂质进行合成和质谱分析。
三、文献综述
今年来，糖尿病是临床的常见病和多发病，其发病率不断增加，严重威胁着人类健康。糖尿病是由胰岛素分泌、胰岛素作用或者两者同时存在的缺陷引起碳水化合物、脂肪、蛋白质、水和电解质等代谢紊乱综合征,临床以长期高血糖为主要特征,是发病率最高的慢性疾病之一。糖尿病是由遗传和环境因素共同作用而引起的。糖尿病根据发病的机理不同被分成四种类型:1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病,其中发病最多的是1型和2型糖尿病。[5] 其中2型糖尿病是糖尿病中与生活方式密切相关的一种疾病,主要发病机制为胰岛素抵抗,伴或不伴不同程度的胰岛功能受损,常常伴发其他代谢紊乱,临床特征主要有：起病较慢；症状往往不明显；无明显的酮症酸中毒倾向；常伴肥胖(体重指数BMI升高)；通常伴发高血压、血脂异常等其他代谢紊乱；疾病早期多出现高胰岛素血症,空腹或餐后胰岛素水平升高但血糖控制不佳；胰岛相关抗体一般呈阴性；治疗不依赖于胰岛素,生活方式调节发挥重要作用。[6] 下面来比较一下瑞格列奈和二甲双胍在治疗2型糖尿病的药理作用。
瑞格列奈(诺和龙)属于甲基甲胺苯甲酸(CM2BA)衍生物，其通过抑制胰腺beta;细胞膜中依赖ATP的钾离子通道，抑制K 从beta;细胞外流，导致细胞膜去极化，从而开发电压依赖的Ca2 ，使Ca2 通过电压控制的钙离子通道内流，刺激胰岛素释放。[7]其作用特点为快开-速闭，能迅速降低餐后血糖,且降低低血糖的发生率。[8]
二甲双胍的药理作用有一下几点[9]：
1.增加外周葡萄糖的摄取和利用，改善胰岛素敏感性。
2.抑制肝糖原异生作用，降低肝糖原输出。
3.增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等。
4.抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三酯、总胆固醇水平。
5.抑制肠壁细胞摄取葡萄糖。
单药治疗能使HbA1c降低1.5%;抑制高血糖却不增加体重和胰岛素分泌量是二甲双胍有别于其他降糖药物的显著特点,尤其适应肥胖者的一线用药,推荐从小剂量开始,每次0.5g1日1次或2次,(早晚餐时同服)经5～7d若无胃肠道反应,将每次剂量增至 0.85～1.0g,最佳剂量2g.d-1 。[10]
瑞格列奈和二甲双胍都是治疗2型糖尿病的一线药物，而二甲双胍能提高胰岛素的活性改善胰岛素的抵抗；瑞格列奈可减少beta;细胞的过度刺激，延缓自然衰竭进程。[11]据梁丛等[12]在医院随机分组85例糖尿病患者为对照组和观察组。统计说明两者联用对2型糖尿病的疗效具有协同作用，不良反应少，临床应用方便，依从性好等特点。
四、课题研究步骤
2014.2.24--2014.2.28 选择、确定课题。
2014.3.1--2014.3.5 确立课题研究方法。
2014.3.6--2014.4.3 对不同条件和不同阶段本品进行有关物质分析。
2014.4.4--2014.4.30 进行杂质归属及中期检查。
2014.5.1--2014.5.30补充实验及提交论文初稿。
五、参考文献
[1] 梁晓荣. 人血浆中瑞格列奈和二甲双胍的定量分析及制剂生物等效性研究[D].浙江工业大学. 2013
[2] 国家食品药品监督管理总局.进口药品注册检验指导原则[M].2004(06)
[3] 国家药典委员会.中国药典[M].中国医药科技出版社.2010
[4] 孙浩,蒋素梅,顾萍,李语如. HPLC法测定瑞格列奈原料药及其片剂中主药和有关物质的含量[J].中国药房.2007(07)
[5] 侯璨,周智广. 糖尿病分型的新挑战[J]. 实用医院临床杂志. 2010(04)
[6] 张良满,喻翠玲, 徐蓉,艾冬云, 吴绚.2型糖尿病胰岛素强化治疗患者的低血糖原因分析及护理[J]. 中华护理杂志 .2005
[7] 陈燕. 降糖新药瑞格列奈的药理作用和临床应用[J]. 中国药房 2001
[8] 瑞格列奈临床试验协作组. 瑞格列奈治疗2型糖尿病的疗效及安全性[J].中华内分泌代谢杂志.2004.
[9] 张薇. 盐酸二甲双胍肠溶片的研究[D].吉林大学. 2013
[10] 杨倩倩,苏清地. 2型糖尿病降糖药物临床应用概述[J]. 海峡药学.2008年
[11] 梁丛. 瑞格列奈联合盐酸二甲双胍治疗2型糖尿病临床疗效分析[J]. 北方药学.2012
[12] 查宝艳, 尹玉磊, 薛长春.瑞格列奈与二甲双胍治疗2型糖尿病临床疗效探讨.现代中西医结合杂志[J]. 2011(12)
开题报告内容：
瑞格列奈盐酸二甲双胍片中瑞格列奈有关物质的方法比较
一、选题目的及意义
瑞格列奈是一种短效口服降糖药,通过刺激胰岛beta;细胞促进内源性胰岛素分泌而降低血糖,临床上用于2型糖尿病的治疗。二甲双胍为双胍类口服降糖药,通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用,提高组织对胰岛素的敏感性,并降低肝脏葡萄糖生成,减少肝糖输出,临床上用于2型糖尿病的治疗。两者的联用会取得更为良好的疗效。[1]
根据2011年2月获得临床批件（批件号2011L00517、2011L00518）的审批意见：临床期间请继续研究和完善本品有关物质检查方法，采用专属性和灵敏的色谱方法对本品瑞格列奈和盐酸二甲双胍可能存在的相互作用（尤其是在敞口、热湿条件下）进行考察，对形成的降解产物进行归属，验证有关物质检查方法的专属性。，所以我们设计实验分别采用申报方法和进口注册方法检查瑞格列奈有关物质，考察各自杂质的变化情况，并对瑞格列奈有关物质进行归属。以确定申报检查方法和进口注册方法的优劣以及瑞格列奈和盐酸二甲双胍相互作用的可能性。
二、课题研究手段
瑞格列奈有关物质分析仪器：安捷伦（Agilent） HPLC1200
分析方法[2][3]：
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