开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
Tivozanib及关键中间体的合成
一．课题研究背景
肿瘤是严重威胁人类健康的恶性疾病。传统的肿瘤化疗药物因其细胞毒性的固有性质而具有广泛且严重的毒副作用，并易产生耐药性。因此，寻找特异性高、毒性小、病人耐受性好的新靶点就成为抗肿瘤药物研究中的重要任务。近年来，靶向肿瘤介导的血管生成的肿瘤治疗策略正逐渐成为这样一个令人瞩目的、充满希望的研究方向。
血管生成（angiogenesis）是指从已存在的血管上发育出新的血管系统。正常的血管生成只在某些短期、特定的生理过程中存在，如生殖、伤口愈合等。而异常的血管生成则是肿瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变等恶性疾病的病理表现之一[1]。1971年，Folkman[2]提出血管生成与肿瘤的发生发展密切相关的假说以来，大量的临床实践与实验研究证实了抑制肿瘤介导的血管生成可以有效地抑制肿瘤的生长和转移。血管生成是一个受众多调控因子调节的复杂的生理、病理过程，现已发现多种细胞生长因子参与调控。其中，血管内皮细胞生长因子（VEGF）是目前已知的作用最强、专属性最高的促血管生成因子，其它调控因子大都直接或间接地通过激活VEGF而发挥作用[3]。VEGF通过与位于内皮细胞上的特异性受体结合而激活信号传导通路，产生生物效应。
迄今所发现该家族成员包括VEGF-A (也称血管通透性因子,VPF)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子(PlGF-1和PlGF-2)，这些VEGF家族成员都是分泌型糖蛋白，以同源二聚体的形式存在。VEGFR家族主要包括 VEGFR-1 (Flt-1)、VEGFR-2 (Flk-1 / KDR)、VEGFR-3 (Flt-4)三个成员，属于受体型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，RTKs)，由部分3组成，包括胞外的7个免疫球蛋白样结构域、跨膜区和胞内的酪氨酸激酶活性[4]。VEGFR-1是VEGF-A、VEGF-B和PlGF的高亲和性受体，存在于血管内皮细胞、造血干细胞、巨噬细胞和单核细胞表面，与这些细胞的迁移有关。VEGFR-2存在于血管内皮和淋巴管内皮细胞表面，在巨核细胞和造血干细胞中也有表达，是血管生成的主要因素。VEGFR-3与VEGF-C和VEGF-D结合，维持血管内皮细胞、淋巴管内皮细胞的存活，并诱导它们的增殖和迁移。由EGFR介导的信号转到的异常与肿瘤的发生、发展关系密切，在非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胰腺癌、卵巢癌等很多上皮源性实体瘤细胞存在EGFR的过度表达，常与放化疗抗性、肿瘤血管生成和肿瘤转移有关[5]。
VEGFR酪氨酸激酶抑制剂作用于VEGFR信号转导过程的最上游，能阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高和不易耐药等优点, EGFR酪氨酸激酶已成为肿瘤治疗的理想靶点。
Tivozanib（AV-951; KRN-951），是AVEO制药和麒麟鲲鹏研制的一种口服有效的，能够与ATP竞争的小分子喹啉脲衍生物，其抑制了潜在的治疗VEGFR酪氨酸激酶癌症。Tivozanib能在微摩尔浓度下显着抑制配体诱导的磷酸化酶，VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，IC50分别为0.21、0.16、0.24nM。临床前研究显示，Tivozanib对促进肿瘤的生长的几种异种移植于裸鼠模型大鼠肿瘤血管生成的抑制作用显著。在I期临床试验表明，口服给药1.5mg/kg/day，2-4周治疗， Tivozanib是安全的，可耐受的。从第二阶段的晚期肾细胞癌患者的临床试验结果报告说，25.4％的整体反应率和中位无进展生存的11.8个月与Tivozanib视为一个单一的代理患者。 高血压和发音困难是最常见的不良事件。Ⅱ期临床成功之后，Tivozanib被欧盟药品管理局认定为治疗肾细胞癌的罕见病药物。第三阶段的临床试验招募晚期肾癌评估索拉非尼比较Tivozanib患者。目前，Tivozanib现已在美国进入肾癌治疗的注册前阶段。
二．研究路线
Tivozanib的合成可由4-氯-6,7-二甲氧基喹啉在氢化钠或叔丁醇钾存在下和4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐经O-烃化反应制得4-[(4-氨基-3-氯苯基)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉，再与三光气在三乙胺作用下经异氰酸活化，随后与3-氨基-5-甲基异噁唑反应制得终产物；或先用3-氨基-5-甲基异噁唑和氯甲酸苯酯在吡啶催化下反应制得3-苯氧基甲酰胺基-5-甲基异噁唑，再和4-[(4-氨基-3-氯苯基)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉反应得到。4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的合成可以3,4-二甲氧基苯乙酮与浓硝酸及少量亚硝酸钠反应制得2-硝基苯乙酮衍生物，然后用乙酸/甲醇为溶剂，经Pd/C催化氢化制得邻氨基苯乙酮衍生物，再与甲酸乙酯在甲醇钠作用下环合生成6,7-二甲氧基喹啉-4-酮，最后经三氯氧磷氯代得到[7-9]。
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