开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究背景：
肝脏是药物的主要代谢器官，它富含药物I相代谢和II相代谢所需的各种酶，因此大多数药物进入人体后主要在肝脏进行生物转化。药物在体内首先在I相代谢酶的作用下被氧化、还原或者水解，然后在II相代谢酶的作用下与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等内源性物质结合或经甲基化、乙酰化后，随尿液和粪便排出体外。
在肝脏中参与药物代谢的I相和II相代谢酶中以CYP450最为重要，它是一种以铁卟啉为辅基的蛋白质。人体内CYP450酶是一组由多种同工酶组成的超大家族,主要存在于肝脏和小肠中,参与肝脏药物代谢的有CYP1、CYP2、CYP3及CYP4 4个家族[1],其中 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A4 是最主要的亚型,含量约占肝内CYP450酶总量的80%以上,且90%以上的上市药物是由这6种亚型代谢的[2]。
在药物生物转化过程中具有关键作用的细胞色素P450酶参与大多数内源性和外源性化合物的代谢,其活性决定药物的代谢速率和清除率,而CYP450本身又可被多种药物诱导或抑制,从而产生代谢性药物相互作用,影响药效,产生不良反应[3]。美国FDA在2012年发布的药物相互作用研究指南中明确指出研究药物相互作用时,需要研究药物对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A4活性的影响。
药物与CYP450酶的关系[4]可以表现为3个方面:酶的底物、抑制剂或诱导剂。药物作为某一CYP450亚酶底物的同时,可能还会对该酶具有抑制或诱导作用,如氟西汀既CYP2D6的底物,同时也是该酶的强抑制剂。药物对CYP450酶系统能产生抑制或诱导,是导致药物相互作用的重要因素,其中由酶抑制所致的相互作用约占70%,酶诱导引起的约占23%,其他则占7%[5]。
诱导剂通常对特定的CYP450有专属性,多数诱导剂是通过增强CYPs的DNA转录水平、增加CYPs的mRNA或/和蛋白质翻译效率、增加酶蛋白稳定性和双向诱导等机制对CYP产生诱导作用[6]。按诱导是否由核受体介导及核受体类型的不同,目前己确定的CYP450诱导方式[7]共分为五类:芳香烃受体(arylhydmcarbonreceptor,AhR)介导型、乙醇型、过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome pro一liferator activated receptor, PPAR)介导型、组成型雄甾烷受体介导型和孕烷x受体(pregnane X receptor,PXR)介导型。
抑制作用发生的机制主要有不可逆抑制和可逆抑制。可逆抑制又分竞争性抑制、非竞争性抑制、混合性抑制。另外,有些药物干扰CYP蛋白质合成而产生抑制作用[8]。酶的诱导或抑制[9]有个体差异,种族、年龄、疾病、基因的多态性、诱导剂的半衰期和剂量及肝功能等都对其有影响。
酶的诱导可增加酶底物的生物转化率,从而降低药物的浓度,起到代谢减毒或活化增毒的作用,还表现为药物作用降低；若代谢形成活性药物则可增加药物的作用。苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等[10]均为CYP450的诱导剂。病人服用巴比妥类药物[11]后可引起抗凝药华法林血药浓度降低等。酶的抑制可增加药物的浓度,延长药物作用时间,增加药物的不良反应,引起药物毒性反应的增加。例如酮康唑[12]的杂环氮原子能与CYP450血红素中的铁原子直接结合抑制其催化活性,能使CYP3A4的底物(如特非那定、阿司咪唑、西沙必利)血药浓度升高,显著延长Q-T间期,使一些敏感的病人最终发生尖端扭转型室性心动过速而致死。因此若与酮康唑联用[13]时,应降低药物的使用剂量,避免发生严重的药物不良反应。常见的酶抑制剂有酮康唑、红霉素、氟西汀、西咪替丁等。
目前通过肝脏原位灌流、体外微粒体温孵[14]，cDNA克隆技术[15]、探针药物法来研究药物对CYP450酶的影响,从而进一步预测药物在临床上的代谢性相互作用,这对于提高药物临床疗效,减少药物不良反应的发生具有极其重要的意义。目前常用的方法是体外微粒体温孵法。人肝微粒体已被广泛接受为评价先导化合物对CYP450的抑制效应的体外实验方法，不仅因为人肝微粒体本身包含完整的一相和二相代谢酶系，且其保存条件和孵育条件易于优化，可以较为真实的反映人体内的代谢情况。美国FDA发布的药物相互作用研究指南中对CYP450不同亚型的探针药物做了推荐[16],CYP1A2为非那西丁、咖啡因、茶碱;CYP2C9为华法林、甲苯磺丁脲、双氯酚酸;CYP2C19为美芬妥因、奥美拉唑;CYP2D6为地昔帕明、美托洛尔、右美沙芬等;CYP2E1为氯唑沙宗；CYP3A4为咪达唑仑、睾酮等。
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