一、研究背景肺癌的病死率在所有恶性肿瘤中排首位，每年全球大约有100万人死于肺癌1。
临床上将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中，非小细胞肺癌占80%~85%2,3，包括三种组织亚型，腺癌、鳞癌和大鳞癌4。
在临床上，由于缺乏早期发现的有效手段，大部分非小细胞肺癌患者被确诊时已处于晚期。
目前针对晚期非小细胞肺癌最成熟的靶点之一是表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor, EGFR）。
EGFR是在非小细胞肺癌中研究最多的致癌基因之一，位于7号染色体的断臂区。
EGFR家族编码细胞表面受体酪氨酸激酶，由四个成员组成：EGFR（HER1或者ErB1），HER2（ErB2），HER3 (ErbB3) and HER4 (ErbB4)5-8。
它们作为跨膜糖蛋白，调节包括凋亡、细胞运动、血管生成和增殖信号在内的多个细胞过程，并在多个水平上影响肿瘤的发生9,10。
目前已经有许多靶向于EGFR的小分子抑制剂上市并投入临床使用，但这类药物在治疗的过程中会使患者产生耐药性11。
耐药性的出现往往是和肿瘤异质性密切相关的，而肿瘤异质性的重要原因是其内部的基因组不稳定性导致了遗传多样性的出现12。
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