开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
前列腺癌（PCa）是中老年男性高发的恶性肿瘤，是前列腺细胞异常无序生长的结果。其发病随年龄而增长，发病率有明显的地区差异。在欧美地区，PCa的发病率较高，仅次于肺癌，在男性癌症中死亡率居第二位。在我国，随着近年来生活水平的提高、饮食结构的变化以及人口老龄化的加剧，前列腺癌的发病率不断攀升。1998年我国男性前列腺癌发病率为3.52/10万人，至2012年发病率为9.92/10万人，年均增长率高达9%-10%，是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，已跃至男性恶性肿瘤的第6位，成为泌尿外科中发病率最高的肿瘤。而在目前的药物发展中发现前列腺癌发生发展与雄激素密切相关，内分泌疗法是目前中晚期前列腺癌的主要治疗方法。因此，抑制雄激素受体活性和抑制雄激素合成成为是治疗前列腺癌的重要方法。目前已有多种抗雄激素药物用于前列腺疾病的临床治疗，而近年来醋酸阿比特龙，恩杂鲁胺等一批新药物的上市为病人提供了更多的选择。
而在前列腺癌的作用靶点中，雄激素受体（AR）是治疗前列腺癌的重要靶点之一，AR作为雄激素发挥作用的中介物质，在促进雄性副性状的发育成熟，蛋白质的合成以及骨骼肌的生长等方面有重要的作用。此外，AR在前列腺的基因表达调控中也发挥着决定作用，其过度激活或表达会导致PCa的发生发展，故而成为研究PCa化学疗法中的一个关键靶点。因此AR拮抗剂在PCa的治疗中发挥着重要的作用，其通过作用于AR的活性区LBD区的LBP、AF-2以及BF-3来抑制AR活性，从而起到抑制PCa细胞增殖的作用。但在临床应用中发现：长期服用该类AR拮抗剂易产生抗雄激素撤退症状（AWS），AWS指在长期使用某种AR拮抗剂后，其失去抑制作用反而产生激动作用。CYP17A1隶属于CYP450超家族，是一种膜结合的多功能蛋白，分布于肾上腺、睾丸、胎盘及卵巢的内质网上。人CYP17由染色体10上的长度为1527bp的单基因编码，包含一个位于活性位点的血红素辅基（含有一个铁中心）以及一条由508个氨基酸组成的多肽链，分子量为57.2kDa。CYP17A1可分别催化孕烯醇酮和黄体酮转化为脱氢表雄酮和雄烯二酮，进而转化为睾酮和二氢睾酮，在人体的雄激素生物合成和糖皮质激素合成中起关键作用
因单纯的雄激素受体抑制剂的AWS限制，我们把目光放在了其他的靶点中。CYP17A1隶属于CYP450超家族，是一种膜结合的多功能蛋白，分布于肾上腺、睾丸、胎盘及卵巢的内质网上。人CYP17由染色体10上的长度为1527bp的单基因编码，包含一个位于活性位点的血红素辅基（含有一个铁中心）以及一条由508个氨基酸组成的多肽链，分子量为57.2kDa。CYP17A1可分别催化孕烯醇酮和黄体酮转化为脱氢表雄酮和雄烯二酮，进而转化为睾酮和二氢睾酮，在人体的雄激素生物合成和糖皮质激素合成中起关键作用。（如图一）
图一
CYP17A1作为人体内雄激素合成的关键酶，通过抑制其活性可达到降低雄激素水平的目的，从而发挥治疗PCa的作用。与目前临床上常用的去势疗法相比，CYP17A1抑制剂不仅能抑制睾丸中雄激素的合成，还能抑制肾上腺及其他组织中雄激素的合成，因而具有更好的治疗作用。CYP17/A1抑制剂依照结构可分为甾体类及非甾体类。甾体类CYP17A1抑制剂是以孕烯醇酮和黄体酮为基础，主要对母环17-位进行结构修饰得到的衍生物。2011年甾体类CYP17A1抑制剂醋酸阿比特龙（结构如图二）相继在美国（4月28日）、加拿大（7月28日）和欧盟（9月7日）批准上市，其I期临床研究表明，66%的受试者的PSA下降超过30%。
图二
非甾体类CYP17A1抑制剂包括咪唑类、苯并咪唑类、三唑类及吡啶类等。其中Orteronel（TAK-700）（结构如图三）是武田公司为减少醋酸阿比特龙作用于盐皮质激素受体造成脱靶效应而开发的一种有效的高选择性的CYP17抑制剂，能强效抑制睾酮的合成，约52%受试者的PSA下降超过50%。
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