开题报告：建立高剂量替加环素治疗多重耐药菌的高效液相血药浓度测定的方法
细菌耐药已成为一个世界性的公共健康问题。在过去的十年中，由于抗菌药物的滥用和管理空白，导致细菌的快速耐药[1]。随着产超广谱beta;-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌、多重耐药鲍曼不动杆菌、产碳氢酶烯(KPC)酶的肺炎克雷伯杆菌等耐药革兰氏阴性菌的出现，几乎所有的抗菌药物呈现出不同程度的耐药，但除替加环素（对铜绿假单胞菌无效）外，近年来无新药被批准上市[2]。目前碳氢酶烯类抗菌药物仍然作为抗多重耐药革兰氏阴性菌的最后一道防线。但随着耐药病原菌出现，多耐药（MDR）、泛耐药（XDR）和全耐药（PDR）革兰氏阴性菌（GNB）所导致的各类感染更是让临床治疗陷入窘境[3]。这无疑给多耐药革兰氏阴性菌（GNB）的临床治疗带来严峻的考验。
随着耐药革兰氏阴性菌（GNB）不断增多，特别是耐碳氢酶烯类阴性菌的出现，碳氢酶烯类抗菌药物作为抗击多重耐药革兰氏阴性菌的最后一道防线已经变得岌岌可危。替加环素是作为新一代超广谱抗菌药物，于2005年6月得到美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗成人复杂腹腔内感染和复杂的皮肤及软组织感染、社区获得性细菌性肺炎。它是第一个应用于临床治疗的甘氨酰环素类抗菌药物，于2012年初在中国批准上市，仅批准用于复杂性腹腔感染。它对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌以及厌氧菌均有效，对高度耐药的细菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）、耐碳氢酶烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）、KPC均有很好的抗菌效果[4]。据2011年CHINANET的数据：肺炎克雷伯杆菌对亚胺培南的耐药率＞8.5%；鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率均＞60%。而替加环素对以上两种细菌的敏感率分别为100%、95.5%，因此2012年《鲍曼不动杆菌感染诊治与防控中国专家共识》和《多重耐药菌感染诊治与防控专家共识》都推荐替加环素为治疗的一线抗菌药物，即使联合用药，须以它为基础联合其他类抗菌药物进行治疗。并且国内外临床研究[5]证明替加环素治疗多耐药GNB的有效率明显高于第四代头孢如头孢比肟、碳氢酶烯类药物如亚胺培南。对于XDR、PDR革兰氏阴性菌，替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗也能取得很好的临床效果。
尽管替加环素在国内只批准用于复杂性腹腔感染，而刘又宁[6]认为其最大的用量还是消耗在由鲍曼不动杆菌引起的医院获得性感染（HAP），特别是呼吸机相关的感染（VAP）。Gennaro.depascale[7]研究发现两倍剂量的替加环素在治疗多重耐药菌引起的重症感染与标准剂量相比能够获得更好的临床转归，而患者耐受良好，未出现因大剂量治疗终止的病例。呼吸机相关性肺炎（VAP）作为专门的亚组分析，发现2倍剂量替加环素治疗VAP可以明显提高临床的治愈率，肺泡衬液的替加环素的浓度明显高于标准剂量组，这可能就是能提高临床治愈率的原因。很多专家[8]认为由于替加环素的药代动力学特性，治疗多重耐药GNB曲线下面积（AUC0-24）与最小抑菌浓度（MIC）比值偏低，高剂量可以使该比值升高，提高疗效，减少耐药情况的出现。同时替加环素的MIC值在1-2ug/ml之间时临床疗效降低，并且容易出现耐药，因此替加环素的MIC值在敏感范围内出现升高时需增加剂量，才能保证临床疗效。Di Carlo P[9]研究发现高剂量替加环素治疗产耐碳氢烯酶（KPC）的肺炎克雷伯菌的严重腹腔感染时，呈现出良好的临床疗效。
重症感染患者属于较为特殊的群体，其生理与病理微环境均有各自特殊性，因而也具有更为复杂的药物代谢进程。重症患者常存在高年龄、肾功能不全、肝功能不全、低蛋白血症、电解质紊乱、合并用药等高危因素，使用替加环素治疗时其血药浓度受多种因素的影响。而大多情况下重症患者在疾病的早期（代偿期），存在着组织高灌注，高动力循环状态，药物的分布较大和代谢加快，从而造成在正常的用法用量情况下，血药浓度偏低；重症患者组织渗透性和分布容积大多发生改变,机体血容量改变(如输血、出血、液体复苏治疗等)、组织血流灌注改变、炎症反应等,都能够干扰药物在血浆和组织之间的弥散和分布。细菌或真菌释放的内毒素可能刺激机体产生各种各样的内源性炎性介质,作用于血管内皮细胞引起血管收缩或者舒张,从而引起血流分布不均,进而引起毛细血管通透性增加,使得血管内的液体向细胞间隙内转移,细胞外液含量增加,影响了药物在体内的处置和分布过程[10]。替加环素受组织渗透性的影响较大,表观分布容积容易发生变化。
多重耐药菌医院重症感染患者机体状态差、营养严重不足、免疫能力低下、侵入性操作多,抗菌药物MIC值有时会在敏感范围内出现升高可能，因此影响着抗菌药物的临床疗效。有效、足量的抗菌药物治疗在临床用药中显得非常重要,因此,有必要优化替加环素用药方案以确保有效的治疗浓度。
因为根据替加环素的特性，在体内分布表观容积大、血药浓度低，一般方法难以检测，所以要建立LC-MS/MS方法。前期先用高效液相色谱法摸索条件，后期用液质联用方法。研究手段即为液质联用方法。研究内容：临床药师指导替加环素治疗的多重耐药菌患者，进行至少4-5点血药浓度监测，看替加环素血药浓度稳态处于什么区间。根据血药浓度监测结果，模拟药代动力学曲线，确定药动学参数。研究成果的展现方式：写论文。
资料编号：[382682]
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