开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
立题依据
血小板是骨髓中成熟的巨核细胞细胞质脱落形成的圆盘状小块，均匀分布在血液中参与血液循环，一般处于静止状态。当血管破裂使会大量聚集并且附着在血管受损部位，在止血中起着重要的作用；另一方面，在病理状况下，血小板的聚集能导致血管栓塞，引发不稳定性心绞痛、急性心肌梗死等问题。全球每年死于该类疾病的人数接近世界总死亡人数的1/ 4，成为严重危害人类健康和生命安全的头号杀手。
现在临床使用的抗血小板聚集的药物主要有①以阿司匹林为代表的影响花生四烯酸代谢药；②TXA2合成酶抑制药和TXA2受体拮抗药，代表药物有利多格雷(ridogrel)、奥扎格雷(ozagrel)等；③干扰ADP介导的抗血小板药，代表药物有噻氯匹定(ticlopidine)和氯吡格雷(clopidogrel)；④血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂，包括3类：GPⅡb/Ⅲa受体的单抗（阿昔单抗abciximab）、人工合成的含有RGD或KGD序列的多肽（如依替巴肽integrilin）和低分子量非肽仿生物（如拉米非班lamifiban和替罗非班tirofiban等）。
血小板GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原 (fibrinogen,Fg)结合，是血小板聚集的共同最后通路，且阻断GPIIb/IIIa受体可影响血小板的聚集，并被认为是目前最高效、最强的抗血小板聚集的方法，因而从理论上讲，GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用较传统抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷等）更全面、彻底、有效。因此，强力抗血小板制剂-血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂日益受到人们的关注。然而现有的GPIIb/IIIa拮抗剂存在口服吸收差、血浆半衰期短等问题，并可能引发出血性并发症或者反而诱导血栓的形成。本课题以天然多肽类GPIIb-IIIa受体拮抗剂为先导化合物，以喹啉为母核设计化合物；并通过应用合理药物设计及计算机辅助药物设计中的药效团和分子对接技术对其进行结构优化，解决此类化合物的成药性问题，为天然多肽类抗血小板药物的应用进行有益的探索。
研究进展
血小板的聚集和在血管内皮的粘附需要信号调节分子、受体以及胶原蛋白、血管性血友病因子（von Willebrand factor, vWF）等黏附分子的共同参与。一类重要的受体是血小板特异性纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa。作为整合蛋白家族的一员，GPⅡb/Ⅲa由跨膜的异二聚体构成，每个都由alpha;和beta;亚基组成。分成三部分：很大的细胞外结构，跨膜部分及细胞内较小的尾部结构。alpha;亚基N-末端为beta;折叠，含有4个不同的结合部位，含氧氨基酸发卡环状部分能结合阳离子；beta;亚基N-末端部分是二硫键环，然后是与整合蛋白I域同源的A域，其中包含2~3个阳离子结合位点及配体特有性结合位点MIDAS基序，靠近细胞膜部分是一系列二硫键重复结构。在静止状态下，GPⅡb/Ⅲa对纤维蛋白原的亲和力很低；当血小板受到激活，受体的构象改变，与纤维蛋白原的亲和力显著提高。GPⅡb/Ⅲa能结合的配体还包括血管性血友病因子（vWF）玻连蛋白，血小板反应蛋白（thrombospondin）、CD40L，以及许多种单链蛇毒多肽。
目前研究开发的GPIIb/ IIIa受体拮抗剂按化学性质可以分为合成肽,低分子量非肽仿生物和单克隆抗体三类。
1. 合成肽类受体拮抗剂
解聚素是从蛇毒中分离出的，具有抗血小板活性的富含酪氨酸的天然多肽。在蛇毒复杂的发卡结构顶端含有RGD，KGD，MLD等序列。其中一种特殊的RXD包含一种八肽（YMESRADR），与人类alpha;Ⅱb类似，具有强烈的抑制血小板激活及纤维蛋白原结合的活性。基于RGD发卡结构合成了六种不同的肽，其活性验证了RGD序列与GPIIb/ IIIa的相互作用。依替非班是根据响尾蛇蛇毒中分离出的解聚素Barbourin的活性药效基团设计的短效胃肠外给药的环状七肽,含有修饰了的KGD序列,以分子内二硫键成环,对GPⅡb/Ⅲa受体有高度的亲和力和特异性。DMP-728由美国Merk公司开发的另一高效选择性GPIIb/IIIa受体拮抗剂, DMP-728抑制血小板作用呈剂量依耐性, 能阻断90%以上GPIIb/IIIa受体。
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