mPGES-1抑制剂的设计与合成文献综述

 2023-02-28 22:00:24

摘要:前列腺素E2合成酶(PGES)是前列腺素E2合成途径中的末端合成酶,目前发现至少存在3种PGES:胞质PGE2合成酶(cPGES)、膜相关PGE2合成酶1(mPGES-1)和膜相关PGE2合成酶2(mPGES-2)。cPGES属结构型酶,广泛地在各种正常细胞和组织表达,主要与COX-1协同合成PGE2维持细胞内环境稳定;mPGES1是一种诱导酶,和COX-2一起参与延迟的PGE2生成,参与多种病理生理过程;mPGES2是最近新发现的一种PGE2合成酶,结构和功能还有待研究。而mPGES-1有可能成为治疗和预防炎症的新靶点。

1. 炎症与非甾体抗炎药

炎症是十分常见而又重要的基本病理过程,体表的外伤感染和各器官的大部分常见病和多发病(如疖、痈、肺炎、肝炎、肾炎等)都属于炎症性疾病。 具有血管系统的活体组织对损伤因子的防御性反应称为炎症。在炎症过程中,一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏,另一方面通过炎症充血和渗出反应,以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。因此可以说炎症是损伤和抗损伤的统一过程。

随着对 COX认识的深入 ,人们研制出了目前治疗炎症的一大类药物非甾抗炎药 (NSAIDs)。NSAIDs可分为两类:非特异性 NSAIDs和特异性COX-2抑制剂 。特异性 COX-2 抑制剂 (如 celecox-ib、rofecoxib)减轻了 COX-1被抑制引起的胃肠道等不良反应, 在世界范围内获得广泛的应用 , 但由于COX-2在血管内皮细胞、前列腺 、肺等器官以及正常肾脏皮质的致密斑及髓质间质细胞中也有表达 ,故特异性 COX-2抑制剂有引起肾脏不良反应、增加心血管疾病发病和导致血栓形成的危险。 Rofecoxib 和 valdecoxib就是因此而相继从市场撤回。正是由于特异性 COX-2抑制剂的安全性问题 ,使得研究者转而将新药开发的目光投向直接靶向 PGE2合成的酶系PGES的药物上。

2. mPGES-1

前列腺素E2(PGE2)具有多种生物活性,参与各种病理生理过程。PGE2由3个连续的酶促反应生成:磷脂酶A2(PLA2)催化膜磷脂生成花生四烯酸(AA);AA在环氧合酶(COX)的作用下转化为不稳定的前列腺素H2(PGH2);最后前列腺素E合酶将PGH2异构化为PGE2。3种酶中人们已对PLA2和COX作了大量的深入研究,但对PGES的认识还非常有限。目前研究表明至少存在3种PGES,分别是胞质PGE2合成酶(cytosolic PGE2synthase,cPGES)、膜相关PGE2合成酶1(membrane-associated PGE2synthase ,mPGES1)和膜相关PGE2合成酶2(mPGES2)。cPGES是结构型酶,广泛地表达于各种细胞和组织,主要与COX-1一起参与瞬时应答产生PGE2,维持细胞内环境稳定。mPGES-1是一种诱导酶,和COX-2一起参与延迟的PGE2生成,从而参与多种病理生理过程。

2.1 mPGES-1的表达与功能  

研究已表明PGE2的生物合成存在瞬时和延迟2种不同的反应,前者在受到刺激信号后数分钟内发生,而后者在受到诱导后数小时或十几小时才发生。COX-1参与瞬时的PGE2生物合成,而延迟的PGE2生物合成则由COX-2介导。当mPGES1和COX-2共转染HEK293细胞时,无论是内源或外源的AA都会导致大量PGE2的产生;而当mPGES1和COX-1共转染时,只有在高浓度的外源AA存在或内源cPLA2突然大量激活,才会观察到PGE2的产生。这说明mPGES1合成PGE2主要是通过依赖于COX-2的途径,即mPGES1和COX-2一起组成PGE2生成途径。但也有研究表明mPGES1影响依赖于COX-1的PGE2基础表达,mPGES1缺失的小鼠胃和脾的PGE2基础表达下降80%~ 90%,在脑和肾脏则下降50%。免疫化学分析表明mPGES1和COX-2都是分布在细胞核周的膜上,这两种酶共存于同一亚细胞部位将会使PGH2有效地转化。

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