开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、项目介绍
MLL是一类催化组蛋白H3中的Lys4（H3K4）甲基化的甲基转移酶。目前在人体中已经发现了MLL（1-5）等几种亚型，其中被研究的最多的是MLL1。MLL1的分子量高达480000，起甲基转移酶作用的SET结构域位于C端，除此之外，它还含有多个结构域，如AT hook、PHD 结构域，Bromo 结构域等，通过这些结构域MLL1可以跟多种蛋白相互作用
MLL的功能并不仅限于催化H3K4的甲基化，更重要的功能是促进Hox、Meis-1等基因的表达。Hox基因的正常表达在胚胎发育和血细胞分化中有非常重要的作用，但一些Hox基因，如HoxA9的持续表达则是带有MLL基因重排的白血病的重要特征之一，而且在白血病的产生及发展中起着重要作用。染色体重组可以产生多达70余种MLL1融合蛋白（见图1），野生型MLL1和这些融合蛋白可以与DNA结合并导致多种蛋白复合物的形成，并调控基因表达。组成融合蛋白的六十多种“伙伴基因”均可以上调Hox基因的表达，阻碍造血细胞的分化，最终导致急性白血病。MLL1融合蛋白，它们中的很多都已被证实与急性淋巴性白血病（ALL）和急性骨髓性白血病（AML）有关，大约70% 的ALL和AML幼儿患者及10% 的成人ALL和AML患者体内含有MLL融合蛋白，其中最常见的是MLL-AF9和MLL-ENL，而且这些病人的预后通常都非常不理想。
目前已发现MLL1融合蛋白的作用机制之一是能与DOT1L的相互作用。DOT1是一个在进化上保守的蛋白，在人类基因中称为DOT1-like( DOT1L)，在啤酒酵母中筛选端粒沉默因子时被首次被发现。DOT1L是一种催化组蛋白H3第79位赖氨酸(H3K79)甲基化的酶，是首个被发现的无SET结构域的组蛋白赖氨酸甲基转移酶，代表了一类新的组蛋白赖氨酸甲基转移酶。组蛋白H3K79甲基化对染色质沉默区域的建立、维持至关重要。人们发现，DOT1L和多种MLL1融合蛋白例如AF4、AF9、ENL都有直接或者间接的相互作用。MLL1融合蛋白可能通过招募DOT1L，导致H3K79异常的高度甲基化，从而引发白血病。
Chinese Journal of Cell Biology 2014, 36(7): 857–868
图1. MLL1的结构域及其融合蛋白
目前，直接作用于DOT1L的小分子化合物已有进入临床研究的，EPZ-5676是甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的竞争性小分子抑制剂，有很强的与DOT1L结合的能力，并可以有效抑制H3K79的甲基化。目前EPZ-5676已经进入I期临床研究。然而，DOT1L在胚胎发育、造血和维护心脏功能方面都有重要作用，完全抑制DOT1L的功能有可能产生严重的毒副作用。因此通过阻断MLL1融合蛋白与DOT1L的相互作用可以作为一种新的治疗MLL白血病的策略，而且可能有较小的副作用。
研究发现，Dot1L和MLL融合蛋白的作用位点主要有3部分，位点1 (aa 628–653)，位点2 (aa 863–878)和位点3 (aa 877–900)，位点2和位点3很类似。本研究主要是研究抑制与位点2的相互作用（见图2）。
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