蛋白琥珀酸铁文献综述

 2022-12-22 19:56:59

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

微管蛋白抑制剂是一类作用于微管蛋白从而阻止细胞增殖的抗癌药物。主要包括两类：一类是可以阻止微管聚集的微管解聚药物，如长春碱；另一类是能阻止微管解聚的微管稳定药物，如紫杉醇。阻止微管解聚和聚合都可以抑制处在M期细胞的生长，这种抑制微管的过程可以导致细胞凋亡或死亡。微管上至少有3个不同的结合位点：紫杉醇类结合位点、长春碱类结合位点和秋水仙碱类结合位点。一些微管蛋白抑制剂可以通过秋水仙碱结合位点和内皮细胞微管蛋白beta;亚单位结合，导致微管解聚、破坏内皮细胞骨架，从而降低血流，达到血管阻断的目的。相对于正常内皮细胞，肿瘤血管内皮细胞对于微管蛋白抑制剂更加敏感，故微管蛋白抑制剂可以选择性地阻断肿瘤血管，达到靶向治疗的目的。风车子抑素类为此类抑制剂的代表性化合物。

风车子抑素类是从南非一种风车子灌木(Combretum caffrum)中分离出来的一系列具有抑制微管蛋白聚合的活性化合物，其中以康普瑞汀（combretastatin A4，CA4）活性最好[1]。CA4对微管蛋白聚合和细胞有丝分裂具有很高的抑制活性，它与微管蛋白的结合位点和秋水仙碱类似。CA4在体内靶向微管蛋白，抑制其聚合，并进一步选择性破坏肿瘤血管，使肿瘤组织血管闭合，导致肿瘤低氧和乏氧，从而起到抗肿瘤的作用。具有广谱的抗癌细胞活性，对多种结肠癌细胞、肺癌细胞、乳腺癌细胞、小鼠白血病细胞以及人类恶性B淋巴细胞均有很强的细胞毒性，是一种新型的抗肿瘤药物。然而其水溶性极差，只有11.8mu;g/mL，导致其口服生物利用度较低，也减弱了其抗肿瘤活性，限制了临床应用[2]。随后通过其水溶性衍生物的设计和制备解决了CA4水溶性的问题，比如康普瑞汀磷酸二钠(Combretastatin A4 phosphate，CA4P)。CA4P是CA4水溶性磷酸酯化前体药物，水中溶解度可达20mg/ml [3]。CA4P经静注给药进入人体后，在血浆和内皮细胞中的非特异性内生磷酸酶的作用下，迅速转化为CA4。但CA4P仍存在以下缺点：①毒副作用大，可改变心、脑部位血流量，引起心血管不良反应，如头痛、暂时性高血压等[4]；②在体内消除速率快，分布体积大[5]；③不稳定，易光解，易发生顺反异构化[6]。

纳米药物自上世纪90年代大规模开展研究以来，积累了许多改进小分子药物特性的经验，通过纳米载体的制备，能改变药物的药动学和药效学性质。纳米给药系统具有以下优点：①提高药物靶向性；②提高药物生物利用度；③增加药物稳定性；④提高药物控释效果；⑤减少药物的毒副作用。纳米给药系统的这些优点恰好可弥补上述两药的不足，纳米制剂将其包裹在纳米载体中，增加了物理稳定性，且避免其直接与水溶液或机体内环境直接接触，增加了化学稳定性，同时减少了药物对机体的刺激性以及毒副作用等，并延长了药物在体内滞留时间，而纳米制剂可通过实体瘤的通透性和滞留增强(enhanced permeability and retention effect, EPR)效应在肿瘤部位累积，使肿瘤组织具有高浓度的药物，增加了靶向性，减少毒副作用，达到很好的抗肿瘤效果[7]。由于实体瘤内部具有高间质压和较弱的扩散能力，纳米药物经常聚集在血管周围，这会更好的提高CA4作用于血管内皮细胞的靶向性[8]。

这些载药系统通常使用人工合成的高分子化合物作为载体，把药物载在高分子上，在人体内循环过程中药物逐渐释放出来，聚合物材料也在人体内自然降解然后排出体外。近年来发展起来的新型药物载体---聚天冬氨酸类载体，因其有较高的反应活性，可生物降解性和低细胞毒性等优越性，一些小分子药物可以通过简单的反应键合到聚合物链段上，特别适合作为载药材料[9]。聚乙二醇(PEG)是一种具有生物相性、得到了FDA认证的非离子水溶性聚合物，对人体具有较低毒性，是目前被广泛用来作为聚合物的亲水链段，含有PEG链段的聚合物胶束粒子能够避免被内皮网状系统(RES)吞噬，并可以延长药物在体内的循环时间。

如何提高CA4在机体内的循环时间，增强和微管的作用时间是改进CA4的关键点之一。本课题通过设计探究制备CA4/接枝聚（乙二醇）-聚（天冬氨酸)纳米颗粒，制备方法参考曾灿、刘天舟、王雅琳等[9-11]实验方法，制备成功后对其进行基本的药物表征，包括测量其化学结构、分子量、电势、粒径、载药率等参数，期望能更好的提高药物溶解性、药物在体内的作用时间与其安全性，以达到更好的抗瘤效果。

参考文献：

  1. 李林鲜,张奕华,张文萍,张仓,赖宜生.风车子抑素A4及其衍生物的研究进展[J].国际药学研究杂志,2009,36(01):48-53.
  2. Ohsumi K，Nakagawa R，Fukuda Y，et al. Novel combretastatin analogues effective against murine solid tumors：design and structure-activity relationships［J］. J Med Chem，1998，41（16）：3022-3032.
  3. 李洪雪，刘晓蓉，张文萍，等. 考布他丁 A-4 磷酸盐前药：CA4P［J］.中国新药与临床杂志，2010（11）：816-821.
  4. Venegas B，Zhu W，Haloupek NB，et al. Cholesterol superlattice modulates CA4P release from liposomes and CA4P cytotoxicity on mammary cancer cells［J］. Biophys J，2012，102（9）：2086-2094.
  5. Ma L，Liu YL，Ma ZZ，et al. Targeted treatment of choroidal neovascularization using integrin- mediated sterically stabilized liposomes loaded with combretastatin A4［J］. J Ocul Pharmacol Ther，2009，25（3）：195-200.
  6. 莫毅，贺英菊，闫根全，等.Combretastatin A4 phosphate溶液光解动力学研究［J］.中国药学杂志，2007，42（7）：516-519.
  7. 马娟娟,陈建明.血管抑制剂康普瑞汀和康普瑞汀磷酸二钠纳米制剂研究进展[J].国际药学研究杂志,2016,43(05):893-898.
  8. Tang,L.,et al.,Investigating the optimal size of anticancer nanomedicine.Proc Natl Acad Sci USA,2014.111(43): p.15344-9.
  9. 曾灿,陈伟,胡建华,孙晓宇.聚乙二醇-g-聚天冬氨酸(阿霉素)的制备与毒性[J].复旦学报(自然科学版),2006(06):708-713.
  10. 刘天舟. CA4/聚(L-谷氨酸)接枝聚（乙二醇）纳米颗粒在结肠癌治疗中的应用[D].吉林大学,2017.
  11. 王雅琳. CA4聚合物纳米颗粒联合索拉菲尼对H22肝癌抑制作用的研究[D].吉林大学,2019.

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