白桦脂酸的微生物转化研究文献综述

 2022-12-07 17:15:20
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白桦脂酸是一种五环三萜酸,存在于多种天然植物,特别是白桦树皮中,毒性低,安全指数高。近年来发现白桦脂酸具有抗肿瘤、抗 HIV、抗炎、抗菌、抗疟疾等多种生物活性,特别是在抗黑色素瘤与抗 HIV 方面具有突出的表现,从而引起了人们极大的研究兴趣。针对白桦脂酸的结构修饰研究以期获得活性更好的衍生物,除了传统的化学半合成,生物和酶学的方法因其独特的优势,受到越来越多的关注。

本实验室在五环三萜,特别是齐墩果烷型的生物转化方面做了大量的尝试,并得到了一些结构新颖的衍生物,但是针对羽扇豆烷型的研究还比较少。因此本课题计划以白桦脂酸为代表化合物进行生物转化方面的研究,目标要求完成菌种筛选、转化产物制备、结构鉴定。

实验开始前期,通过查阅文献总结了白桦脂酸的研究进展,并完成了数个菌株的筛选。以下为综述的主要内容。

摘要 参考国内外对白桦脂酸的研究,本文查阅白桦脂酸的活性及其影响因素,总结归纳了白桦脂酸生物转化的研究进展,并简述了本课题的研究目的。

关键词 白桦脂酸 生物转化 羟基化

1.白桦脂酸性质

1.1物理性质

极性小,溶于石油醚、乙醚、氯仿、乙醇等有机溶剂。

分子量:456.7003;密度:1.065g/cm3;极性表面面积:57.53;溶解度:0.088;LogP:7.653;LogD:5.262。白桦脂酸不易透过细胞膜,脂溶性较好,水溶性较差,对生物利用度不利。

1.2化学性质

Liebermann-burchard反应阳性,Kahlenberg反应阳性。

1.3药理活性

1.3.1抗HIV

白桦脂酸可以抑制H9淋巴细胞中的HIV复制,可以抑制未被感染的H9细胞生长,通过与糖蛋白GP41反应抑制HIV与细胞膜的融合,而且白桦脂酸的类似物能干扰HIV-1病毒的装配和出芽[1]

1.3.2抗肿瘤

王开祥等[2]在研究中发现,白桦脂酸有显著抑制肿瘤细胞生长的作用,且有浓度依赖性;白桦脂酸能够诱导MCF-7细胞凋亡,并诱导其p21 mRNA和p53 mRNA表达增高。陈秀玮[3]发现,白桦脂酸白桦脂酸可显著抑制人宫颈癌HeLa细胞及裸鼠移植瘤的增殖,并可能通过上调caspase-3、CytoC蛋白的表达诱导人宫颈癌HeLa细胞调亡,因而有望克服肿瘤治疗中产生的凋亡耐受。

1.3.3保肝

李欣[4]等在研究中发现,白桦脂酸能够有效上调t-HSC/Cl-6细胞中P-STAT3的表达,从而调节肝纤维化进程。其作用机制可能与TLR4的抑制和p-AMPK的激活有关。另外,乔兵[5]等发现,白桦脂酸能够抑制Payw1.3质粒急性感染小鼠血清HBsAg表达及肝脏内HBV DNA的复制,因此具有抗乙型肝炎的作用。

1.3.4抗炎

Manar A. Nader等[6]的研究表明,白桦脂酸具有抗炎、抗氧化活性,能保护肺免受LPS的毒性反应。

2.白桦脂酸生物转化的意义

白桦脂酸(BA)由于其水溶性差、对生物膜的透过性差,生物利用度较低。生物转化一般会得到比底物极性更大的衍生物,因此可以改善白桦脂酸的水溶性。

对生物转化所得到的产物进行活性研究还利于研究BA衍生物的构效关系。ChatterJee P.等的研究表明,3-羟基的氧化对细胞毒性有很大影响,A环修饰则对抗HIV活性有很大影响[7]

3.白桦脂酸生物转化概况

3.1 ChatterJee P.等[8]利用Bacillus megaterium ATCC 13368转化白桦脂酸,得到3种衍生物物3,4,5及一种中间产物2,其中2,3,4衍生物对人黑色素瘤细胞系(胸水)的细胞毒性高于白桦脂酸。

R1

R2

R3

R4

R5

1(BA)

-H

-OH

-H

-H

-H

2

-H

=O

-H

-H

-H

3

-H

=O

-H

-OH

-H

4

-OH

=O

-H

-H

-H

5

-H

-OH

-OH

-H

-OH

3.2 Samir A. Kouzi等[9]利用Bacillus megaterium ATCC 14581 转化得3种衍生物,其中一种为上述的中间产物2;利用Cunninghamella elegans ATCC 9244 转化得1种衍生物。除上述的中间产物2,另外3种衍生物对人黑色素瘤细胞系的细胞毒性低于白桦脂酸。

R1

R2

R3

R4

1(BA)

-H

-OH

-H

-H

2

-H

=O

-H

-H

3

-H

-OH

-H

-OH

4

-H

-OH

-OH

-OH

5

-OH

-OH

-H

-OH

4.结束语

五环三萜结构复杂、骨架稳定,传统化学方法一般只能围绕C-3-羟基及C-28-羧基等活性基团进行转化,而生物转化法则能高选择性地对某些非活泼碳进行氧化,增加活性基团和可修饰位点。基于以上优势,本次课题选择了白桦脂酸为探针,进行催化菌株的筛选与转化产物的鉴定。后期则对转化产物进行制备,以进行进一步的结构分析。

学生签名: 年 月 日

指导教师意见:

指导教师签名: 年 月 日

所在教研室审查意见:

负责人签名: 年 月 日

  1. Cichewicz Robert H, Kouzi Samir A. Chemistry, biological activity, and chemotherapeutic potential of betulinic acid for the prevention and treatment of cancer and HIV infection. Medicinal Research Reviews, 2003, Vol.24 (1), pp.90-114 uarr;

  2. 王开祥,张慧,郑克岩,田家川,由宇润,孙可,费晓方;白桦脂酸体外抗肿瘤的活性和机制;吉林大学学报(理学版) 2009年03期 uarr;

  3. 陈秀玮;白桦脂酸诱导人宫颈癌HeLa细胞凋亡及机制的研究;博士学位论文 uarr;

  4. 李欣;白桦脂酸基于调节STAT3信号通路改善;硕士学位论文 uarr;

  5. 乔兵,高月求,李曼,吴韶飞,郑超,金树根,吴惠春,余卓,孙学华;白桦脂酸对质粒急性感染模型小鼠的HBV DNA抑制作用研究;中国中药杂志2014年06期 uarr;

  6. Manar A. Nader, Hany N. Baraka. Effect of betulinic acid on neutrophil recruitment and inflammatory mediator expression in lipopolysaccharide-induced lung inflammation in rats. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012, Vol.46 (1-2), pp.106-113 uarr;

  7. 徐军,王晋萍,钱辰旭,仇文卫,杨帆,汤杰;白桦脂酸的研究进展;生命科学 第23卷 第5期 uarr;

  8. PARNALI CHATTERJEE, SAMIR A. KOUZI, JOHN M. PEZZUTO, MARK T. HAMANN. Biotransformation of the Antimelanoma Agent Betulinic Acid by Bacillus megaterium ATCC 13368. APPLIED AND ENVIRONMENTAL MICROBIOLOGY, Sept. 2000, p. 3850–3855 uarr;

  9. Samir A. Kouzi, Parnali Chatterjee, John M. Pezzuto, and Mark T. Hamann. Microbial Transformations of the Antimelanoma Agent Betulinic Acid. J. Nat. Prod. 2000, 63, 1653-1657 uarr;

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