开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
糖尿病是一组以血糖水平增高为特征的代谢性疾病，发病原因为胰岛素分泌不足或生物作用受损[1]。主要临床表现为多尿、多饮、多食、消瘦，即“三多一少”症状，并伴随多种并发症。截止2017年全球糖尿病患者已达4.25亿，且死亡人数逐年增加[2]。
胰高血糖素样肽1（GLP-1）是由分布在肠道的L细胞分泌，相对分子质量为3.35kD[3]。 GLP-1 在体内主要存在GLP-1(7-36)–NH2和GLP-1(7-37) 两种活性形式。GLP-1其主要通过与GLP-1R的结合来发挥其生理作用。GLP-1R是G蛋白偶联受体B家族成员，在胰脏、胃、心脏和大脑等组织中都有分布[4]。在胰腺内，GLP-1 与其受体结合后能够增加胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度并激活蛋白激酶A(PKA),通过cAMP/PKA 激酶通路增强胰岛beta;细胞内胰岛素基因的转录和翻译，提高beta;细胞对葡萄糖刺激信号的敏感性,从而增加胰岛素的分泌，同时抑制胰高血糖素的分泌[5-6]。由于GLP-1这一作用的发现，在Ⅱ型糖尿病及其并发症的治疗中发挥重要作用[7]。但由于体内二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)的存在会使其降解而失活，临床应用受到了极大限制，从而促进了一系列新型长效的 GLP-1 受体激动剂的开发[8]。
GLP-1R激动剂类药物主要分为GLP-1及其衍生物和Exendin-4及其衍生物两大类[9]。GLP-1衍生物主要在GLP-1结构基础上进行氨基酸的取代或修饰，其中最经典的利拉鲁肽是Novo Nordisk公司开发的天然GLP-1 的长效类似物，Liraglutide在GLP-1结构基础上将34 位赖氨酸(Lys)被精氨酸(Arg)取代，且在Lys26上通过增加了一个脂肪链。在血液中可以与血浆白蛋白形成复合物，进而延缓肾脏的代谢清除[10]。Exendin-4 是从大毒蜥唾液中分离得到的含39个氨基酸残基的GLP-1类似物，与人GLP-1有53% 的同源性[11]。由于氨基酸的差异，Exendin-4较GLP-1不易被DPP-Ⅳ水解，以其为结构基础开发的激动剂也是一大类别[12]。
生物大分子药物分子量大、结构复杂，相对于传统小分子药物，所表现的药代动力学机制更为复杂[13]。大分子药物一般不经CYP 450酶代谢，其体内消除途径主要有肾小球滤过、酶水解、受体介导的胞吞消除和抗药物抗体介导的消除[14]。对于GLP-1R激动类药物，其代谢消除在传统意义上主要考虑肾脏消和DPP-Ⅳ对其的水解作用，但是作为多肽类药物在靶受体介导的胞吞消除的研究越来越受到重视。
受体介导的胞吞作用，一般是网格蛋白介导的内吞作用，是细胞通过质膜内陷吸收代谢物，激素，蛋白质（在某些情况下是病毒）的过程[15]。该过程形成含有吸收物质的囊泡，并且严格由细胞表面上的受体介导。只有受体特异性物质才能通过这个过程进入细胞。近年来的一些研究表明受体介导的胞吞行为与其调控下游效应器的调节信号密切相关的。信号受体的胞吞作用被广泛认为可以控制细胞信号传导反应性的长期稳态。配体诱导的激活通常增加受体内吞速率，内化受体参与分子分选机制，其指定通过不同的溶酶体和再循环途径的后续运输。反过来也会影响细胞受体的活化程度。此外受体胞吞还常常作为胞内受体介导的信号起点[16]。
基于以上背景，我们希望通过研究GLP-1R激动剂经受体介导胞吞的行为特征，定量和定性分析GLP-1R介导胞吞速率的差异，初步探究影响胞吞差异的因素和分子机制。进而为GLP-1R激动剂设计和优化提供指导。
参考文献
[1] Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes Care, 2013,36 Suppl 1:S67-S74.
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