开题报告
- 课题名称：
生物制药制剂生产除菌过滤验证浅析
- 课题目的：
通过一系列试验对除菌滤器过滤药液的兼容性、可提取物和浸出物进行研究，确保药品的安全性和质量稳定；证实采用过滤除菌法能够实现药液无菌，并且采用的微孔滤膜和除菌过滤工艺具有足够的细菌截留能力。
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研究内容
- 兼容性试验
为避免潜在的过滤器损坏或改变和避免滤出物或微粒对药液造成污染，评价在特定条件下待过滤药液对除菌滤器的影响，因此应对除菌滤器和药液开展兼容性试验。
兼容性试验应涵盖整个过滤装置，不只是滤膜。试验的设计应考虑待过滤介质性质、过滤温度和接触时间等。试验过程中的过滤时间应达到或者超过实际生产过程的最长工艺时间，过滤温度应达到或者超过生产过程的最高温度。
兼容性试验检测项目一般包括：过滤器接触待过滤介质前后的目视检查；滤膜重量/厚度的变化；过滤前后起泡点等完整性测试数值的变化等。应基于对滤膜和滤器材料的充分了解，综合选择检测方法。
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- 可提取物/浸出物试验
浸出物存在于最终过滤的药液中，通常包含在可提取物内，是可提取物的子集。但由于分离和检测方法的限值以及浸出物的量极小，很难被定量或定性。应先获得最差条件下的可提取物数据，将其用于药品的安全性评估。可提取物反映了浸出物的最大可能。
可提取物试验选择的溶剂模型应能够模拟实际的药品处方，同时过滤器不应有化学兼容性方面的问题。溶剂模型通常应具有与产品相同或相似的理化性质，如pH值、极性或离子强度等。
可提取物可以采用静态浸泡或循环流动的方法，其影响因素包括灭菌方法、冲洗、过滤流体的化学性质、工艺时间、工艺温度、过滤量与过滤膜面积之比等。使用最长过滤时间、最高过滤温度、最多次蒸汽灭菌循环、增加伽玛辐射的次数和剂量都可能会增加可提取物水平。可提取物试验应使用灭菌后的滤器来完成。用于试验的过滤器尽量不进行预冲洗。
可提取物和浸出物检测方法包括定量和定性两类。如非挥发性残留物（NVR）、紫外光谱、反相高效液相色谱法（RP-HPLC）、傅立叶变换红外光谱法（FTIR）、气相色谱-质谱（GC-MS）、液相色谱-质谱（LC-MS）、总有机碳分析（TOC）等，应根据实际的药品和生产工艺以及过滤器生产商对过滤器的充分研究选择分析方法。
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