开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
白色念珠菌是最常见的致病真菌,可寄生在人体口腔、阴道、肠道,正常情况下不致病。当人体抵抗力低下时,可引起各系统的感染,并随血行播散至中枢神经系统,引起脑膜炎、脑脓肿。念珠菌脑膜脑炎多见于新生儿、儿童及衰弱患者,本病与念珠菌心内膜炎并发者达42%,1/3有鹅口疮病史,念珠菌感染可波及大脑皮层、小脑及脊髓,症状有头痛、羞明、谵妄及脑膜刺激征,但视乳头水肿及颅内压增高现象不甚显著,脑和脑膜的念珠菌感染常为化脓性炎症或肉芽肿形成,肉芽肿主要为巨噬细胞和异物巨细胞形成,有时具有结核样结节或干酪样坏死,还可并发脑脓肿、脑血栓及脑实质的结节软化与坏死,病灶内念珠菌阳性,但脑脊液中直接镜检及培养很少阳性。[1]
新生儿念珠菌病主要发生在新生儿重症监护病房(NICU)。念珠菌是美国NICU中与血液感染有关的第三大常见病原体。然而，新生儿念珠菌病的发病率在过去十年中急剧下降。新生儿念珠菌病与极低出生体重儿(体重le;1000g)的死亡风险、神经发育障碍和医疗费用增加有关。新生儿念珠菌病的主要危险因素是早产，这些新生儿出生时体重极低，风险最大。这些婴儿作为念珠菌感染的并发症有中枢神经系统受累的高风险。新生儿侵袭性念珠菌病的80%-90%为白色念珠菌病和隐匿性念珠菌病，占新生儿侵袭性念珠菌病的80%-90%。
新生儿念珠菌病不同于老年患者的侵袭性疾病，因为新生儿更容易出现非特异性或较小的感染迹象和症状。念珠菌几乎侵入所有组织，包括视网膜、脑、心、肺、肝、脾和关节。新生儿中枢神经系统疾病通常表现为脑膜炎，应假定在有念珠菌感染的新生儿中存在，并有提示脑膜炎的体征和症状，因为念珠菌感染的脑脊液表现可能不可靠。神经发育障碍在幸存者中很常见，因此，对神经发育参数进行仔细的随访是非常重要的。最近的研究强调了在这个人群中没有念珠菌血症的情况下念珠菌的重要性。患有念珠菌病的极低出生体重的婴儿有很大的死亡或神经发育障碍的风险。在这个人群中，念珠菌病应该促使对播散性念珠菌感染进行评估(血液培养、腰椎穿刺和腹部超声)，并要求治疗。使用两性霉素B脱氧胆酸盐或氟康唑治疗新生儿念珠菌病的建议是基于小型单中心试验和2项多中心队列研究。与成人和年龄较大的儿童相比，两性霉素脱氧胆酸盐在新生儿中耐受性良好，似乎与肾毒性的高风险无关。最近的一项比较有效性研究发现，使用Amb脂质制剂治疗的新生儿的死亡率高于使用两性霉素去氧胆酸或氟康唑治疗的婴儿。脂质AmB配方的不同结果可能与这些药物不能充分进入肾脏、早产儿剂量不足或不明混淆因素有关。根据目前的证据，氟康唑和Amb脱氧胆酸盐是可接受的治疗选择，Amb的脂质制剂应谨慎使用。关于在新生儿中使用棘皮菌素的数据很少。由于中枢神经系统和泌尿道中的浓度较低，因此人们对棘皮菌素感到关切。
抗真菌药物的剂量在新生儿和年龄较大的儿童和成人中有很大的不同。关于新生儿服用两性霉素脱氧胆酸盐的药代动力学数据有限，在这一群体中药代动力学似乎有很大的差异。与年龄较大的儿童相比，每天推荐的1mg/kg剂量会使婴儿的清除率更高，这可能在一定程度上解释了为什么新生儿对该药有更好的耐受性。治疗的持续时间主要是基于成人和儿科的数据，没有数据来指导持续时间特别是新生儿的持续时间。群体药代动力学研究提供了新生儿群体中氟康唑的剂量信息。在这些研究的基础上，氟康唑每日12 mg/kg可用于治疗新生儿念珠菌病。最近的数据表明，负载剂量为25 mg/kg的氟康唑比传统剂量的氟康唑更快地达到治疗目标。然而，在推荐这种给药方案之前，还需要对其进行进一步的研究。在念珠菌感染的婴儿中，如果不能及时清除或替换中心静脉导管，则会增加婴儿长期感染、死亡和长期不可逆神经发育障碍的风险，除非有禁忌，否则应在解剖上不同的部位拔除和更换导管。[2]
尽管新型抗真菌药物的出现为真菌感染提供了新的选择，但两性霉素B(amphotericin B，AMB)仍是目前治疗侵袭性菌感染最基本和有效的抗真菌药物。AMB抗真菌谱广，抗菌作用强，其疗效确切，但其不良反应尤其肾毒性较为突出，限制了其临床应用。AMB有多种剂型，包括普通AMB和AMB含脂制剂。
两性霉素B脂质体(L-AmB)与AmB相比有以下特点：①真菌谱广，对目前临床常见真菌感染以及一些少见或地方性真菌病的治疗均有效。②对真菌具有高度敏感性：目前绝大多数真菌均对L-Am B敏感，理论上对普通AMB敏感的真菌均对L-Am B敏感，适合使用AMB的真菌感染均可使用L-AmB。临床上土曲霉、尖端赛多孢、多育赛多孢以及葡萄牙假丝酵母常对AMB耐药，推测这些真菌对L-AmB也可能耐药。③快速达到体内治疗量：L-AmB首次给药之前无需使用试验剂量，无需从小剂量逐渐加量的方式来给药，可直接使用治疗剂量，输注速度也可相对加快，输注时间短于其他AMB含脂质制剂，这些特性便于抢救治疗急危重真菌感染患者。④独特的肝脏代谢途径：减少了普通AMB的肾损害，安全性提高，可用于肾功能不全或药物毒性不能使用有效剂量普通AMB的患者。⑤可用于儿童、艾滋病、孕妇等特殊人群的真菌感染；L-AmB与AMB均主要作用于真菌的细胞膜，与三唑类抗真菌相比较，药物之间相互作用较少，L-AmB与AMB适合存在多种药物间相互作用的情况下。因此，L-AmB在临床上适用人群广。[3]
本研究将报告一例患儿诊断和治疗白色念珠菌性脑膜炎的过程，患儿为早产儿，在明确诊断为白色念珠菌性脑膜炎后，使用两性霉素B静脉滴注治疗，但在治疗两周后，脑脊液未见好转，于是换用两性霉素B脂质体进行治疗，但患儿不耐受且脑脊液未明显改善，于是改为两性霉素B静滴加鞘内注射治疗。该项研究主要分析两性霉素B在治疗该患儿白色念珠菌性脑膜炎的过程中出现的问题以及相关分析。
[1]刘金荣,赵顺英,江载芳.白色念珠菌脑膜炎1例[J].中国实用儿科杂志,2007,22(7):555-556.
[2]Pappas P G,Kauffman C A,Andes D R,et al.Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis:2016 Update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clinical Infectious Diseases,2015,62(4):409.
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