一、实验背景
消化性溃疡病是指在各种致病因子的作用下，粘膜发生的炎症与坏死性病变，病变深达粘膜肌层，常发生于胃酸分泌有关的消化道粘膜，其中以胃、十二指肠为最常见。消化性溃疡病的发病机制主要与胃十二指肠粘膜的损害因素和粘膜自身防御-修复因素之间失去平衡有关，胃酸分泌异常、幽门螺旋杆菌感染和非甾体抗炎药广泛应用是引起消化性溃疡病的最常见病因。[1]
质子泵抑制药[2]的作用机制是阻断胃壁细胞内质子泵驱动细胞内氢离子与小管内钾离子交换，从而阻止胃酸分泌的通道。泮托拉唑钠是继奥美拉唑和兰索拉唑之后第三个上市的质子泵抑制剂。它能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H 、K -ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H 、K -ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。
泮托拉唑具有亚砜手性中心，其中左旋泮托拉唑((-)-PAN)是泮托拉唑的S型光学异构体，(( )-PAN)是泮托拉唑的R型光学异构体[3]。临床使用的注射用泮托拉唑钠是左旋泮托拉唑钠和右旋泮托拉唑钠混合物。两种异构体的药代动力学有很大差别，应用单一构型能够克服不同构型混合使用产生的不良影响，并具有可以预见的药代动力学行为。前期研究表明注射用左旋泮托拉唑抑制胃部损害的药效是消旋体的2-4倍[4】。
本项目研究按照国家GLP规范要求实施，观察SD大鼠经静脉给予注射用左旋泮托拉唑钠及其右旋、消旋体连续1个月（4周）多次给药毒性试验，评价注射用左旋泮托拉唑钠对SD大鼠多次给药后毒性反应，比较不同异构体的毒性大小，为注射用左旋泮托拉唑钠临床用药提供参考资料为注射用左旋泮托拉唑钠的临床应用提供依据。
二、实验目的和意义
本研究采用SD大鼠静脉给予不同剂量注射用左旋泮托拉唑钠及其不同旋光异构体，连续给药1个月（4周），并经2周停药恢复期[5]，从大鼠的毒性试验结果预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量－反应关系和时间－反应关系、可逆性等；判断受试物多次给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床试验中需重点监测的指标；为临床试验中的毒性反应的监测及解救措施、临床试验和临床用药提供参考。
三、实验内容
选用合格的SPF级SD大鼠180只，雌雄各半，体重180.0g～220.0g，465times;300times;200mm3笼里饲养，每笼5只。饲养室温度：20~26℃，湿度：40%～70%，换气次数：ge;15次/小时，12h/12h交替照明。
SD大鼠180只，按性别体重随机分为6组，每组30只，雌雄各半，分别为阴性对照组、注射用左旋泮托拉唑钠低（10mg/kg）、中（20mg/kg）、高（40mg/kg）剂量组，注射用右旋泮托拉唑钠对照组（40mg/kg），注射用泮托拉唑钠对照组（40mg/kg）。按10mL/kg静脉注射给药，每日1次，连续给药4周，恢复期2周。末次给药后次日每组每性别戊巴比妥钠麻醉后放血剖杀10只动物。恢复期结束后次日每组每性别戊巴比妥钠麻醉后放血剖杀5只动物。试验期间进行了一般临床观察、体重、摄食量、摄水量、血液学、凝血功能、血液生化、胃泌素指标检查及骨髓细胞涂片检查。剖杀动物均进行了大体解剖观察、脏器称重及器官组织的病理学检查。在试验首次给药前进行了供试品稳定性检测，首次给药和末次给药当天进行了供试品含量及均一性检测。[6]
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