Eph基因是酪氨酸受体家族中最大的一个亚群,可分为EphA和EphB。Eph基因在胚胎的神经和脉管系统发育和分化中发挥重要作用。近年来,人们发现许多Eph基因在多种肿瘤组织中呈现高表达,这种高表达与肿瘤的发生、发展和预后有关。在Eph基因家族中,只有EphA3和EphA7在肿瘤中低表达,而这种低表达是由于基因启动子区CpG岛的高甲基化造成的。目前,一些Eph基因已被研究用作临床肿瘤治疗的靶分子。
Eph家族与其配体 ephrin ( Eph family receptor inter-acting proteins) 相结合介导细胞间信号转导。Eph受体与经典的酪氨酸激酶受体相似 , 以跨膜形式存在于细胞膜表面。Eph受体介导经典的前导信号, ephrin 配体胞浆区域介导逆向信号, 共同引发双向信号。
近年来 Eph 家族在肿瘤细胞生长、繁殖、转移中的作用成为研究的热点。已有众多关于 Eph 受体的研究表明: Eph 受体及其配体 ephrin 的过表达与肿瘤的恶性进展, 临床预后有关, 其中研究较多的是 EphA2 受体, 它在肿瘤发生中的作用极其复杂, 它的突变、过表达、异常定位或和异常活化与量实体瘤的生长、恶性程度及转移有关。
已有不少报道表明Eph/ephrin 信号在肿瘤的血管形成的作用, 可以抑制 EphB4 信号但不会影响到单层培养肿瘤细胞的增殖能力，但可使接种在裸鼠皮下肿瘤体积缩小。同时有研究表明，Ephrin-B3 作为抗凋亡配体，在缺失的体外条件下，EphA4 可促进神经细胞凋亡，而注射可溶性的Ephrin-B3-Fc分子能抑制其细胞凋亡 。沉默 Ephrin-B3 可降低放疗引起的G2期的阻滞，从而增加人非小细胞肺癌的凋亡 。说明 Ephrin － B3 无论是对正常细胞还是肿瘤细胞都起到很重要的抗凋亡作用，有可能为抗肿瘤靶点的确立提供了新的思路。
Ephrin-B3在肿瘤方面，主要探讨其对人非小细胞肺癌细胞的影响，及 Ephrin-B3可能阻断Ephrin-A1 和 EphA2 的结合，通过 Akt1 介导的 E-phA2 磷酸化来促进肿瘤细胞的生长，但其在体内的抗肿瘤研究尤其是抗肝癌尚未有报道，本课题在野生和Ephrin-B3敲除基因的ICR小鼠上建立肝癌模型，考察敲除 Ephrin -B3基因后肿瘤生长的改变，旨在为抗肿瘤研究提供新的靶点。
基于以上查阅的文献和资料，我们尝试建立起研究Eph/ephrin信号在肝癌细胞中的发生和发展作用。我们主要试图明确肿瘤发生和转移过程中的分子机制，利用分子生物学，细胞生物学以及动物模型研究癌基因和抑癌基因在肿瘤中的作用机理和信号转导。目前工作主要集中研究CCN家族和Eph家族基因在肿瘤发生发展中的作用。
本课题旨在探讨CCN家族和Eph家族在肿瘤细胞生长中的作用及其机制。用携带Eph基因的慢病毒载体感染肿瘤细胞株,用real-time PCR检测肿瘤组织中Eph m RNA的表达情况,用MTT和结晶紫分别检测肿瘤细胞生长和存活能力,用软琼脂细胞生长实验检测细胞克隆形成能力,用流式细胞术检测细胞凋亡率,用Western blot检测和凋亡有关的蛋白表达变化,用裸鼠皮下成瘤实验检测肿瘤细胞的成瘤能力。
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