1.概述
丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族信号转导是细胞内重要的信号通路，包括细胞外信号调控的蛋白激酶（ERK）、c-Jun N 端激酶（JNK）/ 应激激活的蛋白激酶（SAPK）、P38MAPK 以及 ERK5/BMK1 4 条途径[1]。ERK（extracellular regulated kinase）是MAPK 家族的重要成员细胞外信号调节激酶，其信号转导通路（Ras-Raf-MEK-ERK ）能被多种生长因子、细胞因子及促分裂剂激活，在细胞的增殖、分化和凋亡中发挥重要作用，是多种信号交汇点或共同通路[2]。此通路中有3 个重要的靶分子：Ras、Raf 和MEK。
MEK作为MAPKK家族中的重要成员，具有磷酸化底物的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基的功能，通过磷酸化靶蛋白ERK1/2的T202/185和Y204/187(T: 苏氨酸，Y: 酪氨酸)使得ERK1/2活化，ERK1/2再通过调节多种转录因子的磷酸化水平或其他相关蛋白作用，进而影响多种生理功能。MEK分为分子量44 kDa和45 kDa的MEK1和MEK2两种亚型，在激酶功能域有80%的氨基酸组成相同，在进化上是高度保守的[3]，但MEK1和MEK2各自功能不尽相同，甚至某些功能相互不可替代[4]。一般说这2 种MEK 是同源性，一个使丝氨酸- 苏氨酸残基的磷酸化，另一个使酪氨酸残基的磷酸化，它们的作用底物只有ERK1 和ERK2[5]。
MEK 抑制剂不与ATP 竞争目标激酶的ATP 结合位点，亦不与ERK1/2 竞争MEK1/2 结合位点，但它能与MEK 临近的疏水区域结合，一旦结合上去，MEK 的催化位点就被占据，从而使得ERK 不能磷酸化，它们表现为变构象的抑制剂，修饰改变MEK1/2 的三维结构，使得 MEK1/2 不能被上游激酶磷酸化，而且抑制磷酸基转移到ERK1/2 的活性位点[6]。由于MEK 抑制剂是非ATP 竞争抑制剂，所以相比Raf 抑制剂，选择性更好，同时MEK 抑制剂的结合部位在其他激酶上没有同源序列，是所有激酶抑制剂中特异性最强的，很多此类MEK 抑制剂的作用是可逆的，停用后激酶可被重新激活[7]。
大量研究表明，MEK 抑制剂能够抑制ERK 的激活而阻断该通路，达到抗肿瘤的作用。Garon 等[8] 用MEK 抑制剂AZD6244 干预人类乳房癌和非小细胞肺癌细胞株，结果表明AZD6244 可以抑制2 种细胞株的增殖并促进凋亡，而且其抑制增殖与细胞株Raf 和Ras 突变率有关。Jessen 等[9] 通过建立多发性神经纤维瘤小鼠模型，研究MEK 抑制剂PD032590对多发性神经纤维瘤的疗效，结果发现PD032590 可以减少肿瘤细胞的增殖，延长小鼠的生存期，缩小肿瘤体积。同样，在肿瘤患者中，MEK 抑制剂，如CI-1040、PD032590、AZD6244，目前进行的临床研究发现不仅可以抑制ERK 的磷酸化水平，而且显示出一定抗肿瘤活性。因此，MEK 抑制剂在治疗肿瘤方面将显示重要的作用。
目前， MEK抑制剂已经有两个药物上市，分别是Trametinib和Cobimetinib。
Trametinib（GSK-1120212B）曲美替尼是一种ATP非竞争性二代MEK抑制剂，IC50值为0.92 nmol/L，其在纳摩尔水平就能显著地抑制MEK1/2的活性。临床前实验研究表明，Trametinib可有效抑制含有B-RAF或RAS突变的肿瘤细胞系ERK的磷酸化及肿瘤细胞的增殖。HT-29和COLO205肿瘤细胞移植模型也表明，Trametinib具有非常强的抗肿瘤活性。虽然，目前已有十三种MEK抑制剂能够进入临床试验，但只有Trametinib首次进入临床III期试验并表现出较好的临床疗效。相对于常规化疗而言，Trametinib可显著延长病人平均无进展生存率(median progression-free survival)[10-11]。
Cobimetinib（GDC-0973）为高选择性、ATP非竞争性的MEK1/2变构抑制剂，对MEK1的IC50值为4.2 nM。Cobimetinib对BRAF和KRAS突变的肿瘤细胞具有很强的抑制作用，但临床研究表明治疗中伴随的副作用有腹泻、皮疹、恶心、视力障碍等。
Binimetinib(ARRY-162)，目前正申请上市。IC50 值为12 nmol/L，是一种有效的、选择性、ATP非竞争性的MEK1/2抑制剂。它通过抑制p-ERK的产生达到对MAPK通路的抑制。Binimetinib常见的不良反应是痤疮样皮炎、中心性浆液性视网膜病变[12]，其中，肌酸磷酸激酶升高是最为常见的3~4级不良反应[13]。
Selumetinib(AZD6244)是MEK1/2强效的特异性抑制剂，其分子式为C17H15-BrCIFN4O3，IC50值为10nmol/L，是作用于MEKl/2的第2代口服高效选择性ATP非竞争性抑制剂[14]。AZD6244主要作用于MEK的激活环节，使得MEK在与ATP及底物结合的情况下也不能被激活。有相关报道指出，AZD6422通过对MEK1/2信号通路的拮抗作用从而影响肿瘤细胞增殖与周期调节相关因子，如周期蛋白D1、cdc-2、c-Myc等低表达，最终诱导肿瘤细胞的凋亡[12,15,16]。AZD6244在一些癌症治疗中已表现出良好的临床疗效，其可以通过抑制ERK1/2和p90RSK的磷酸化来抑制原代(hepatocellular carcinoma，HCC)细胞的生长，同时，也伴随着caspase-3和caspase-7释放得加强及断裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose)polymerase，PARP] 得增多。而AZD6244 在P38、JNK、PI3K及MEK5/ERK5通路中没有很明显的作用[34]。AZD6244对感知乳腺癌细胞系中的Raf突变和非小细胞肺癌细胞系中的Ras突变有很高的灵敏性[17]，但是有皮疹和腹泻等副作用。Selumetinib目前已进入临床III期试验。
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