小分子化合物NXP对阿尔兹海默症小鼠认知功能障碍改善作用的初步机制研究
实验背景
阿尔兹海默症(Alzheimers disease，AD)，即老年痴呆症，是一种以渐进性认知功能障碍和记忆能力损害为主要表现，与年龄密切相关的中枢神经系统退行性疾病。 AD临床特点是隐袭起病，逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍。通常病情呈进行性加重，逐渐丧失独立生活能力，发病后5-10年因并发症而死亡。近年来，AD的发病率逐年攀升，65岁以上，约有5%的人罹患此病，85岁以上患病率达47%-50%。截至 2015 年，全球约有 470 万患者，预计到 2050 年，患病人数将超过 1.31 亿人。但是，AD的发病机制尚不明确，临床也缺乏有效的药物。
阿尔茨海默症的主要病理特征为大脑中海马区beta;淀粉样蛋白（amyloid beta; peptide，Abeta;）在细胞外沉积形成老年斑（senile plaque，SP）；脑神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成神经细胞内神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）；脑皮质神经细胞减少以及新皮层及脑血管的改变。近些年，在研究糖尿病的过程中，越来越多的研究者把目光投向了核转录因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2)。Nrf2是一个富含亮氨酸拉链结构的转录因子，属于Cap-n-collar(CNC)转录因子家族成员，是细胞和机体对抗氧化应激损伤的中枢调控者，普遍表达于各种组织和细胞中。生理条件下，Nrf2在细胞质中与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1) 结合，处于非活性、易降解的状态，在内外界自由基和化学物质刺激时，Nrf2与Keap1解离，进入细胞核与抗氧化反应元件(antioxidant response element，ARE) 结合，启动 ARE 下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶体/分子伴侣等基因转录和表达以抵抗内外界的有害刺激。Nrf2及其信号通路与肿瘤、糖尿病、神经系统疾病、慢性肾功能衰竭、哮喘、慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病等多种疾病病理生理和发病过程密切相关，已成为广受关注的药物靶点。研究发现， Nrf2 与 AD 的病理过程密切相关。 尽管 Nrf2 与 AD的研究越来越多， 但是具体的成体系的机制尚不清楚。并且目前尚未发现小分子化合物作为Nrf2激动剂对阿尔兹海默症小鼠认知功能障碍改善作用。
实验目的和意义
研究小分子化合物NXP对阿尔兹海默症小鼠认知功能障碍改善作用机制的初步研究
实验内容
一、Abeta;的聚集老化
在无菌的环境中， 用无菌的生理盐水将Abeta;1-42配制成 1 mu;g/mu;l 的母液，分装后放在-20℃的冰箱保存待用。使用之前，在37℃下在孵箱内先孵育一周老化。然后在使用前吸取Abeta;1-42母液123 mu;l，加入无菌生理盐水177 mu;l，配制成 410 ng/mu;l的 Abeta;1-42工作液
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