开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究意义：
阿尔茨海默病(Alzheimers disease)又称早老性痴呆，是一种中枢神经系统退行性疾病。临床表现为认知障碍、记忆逐渐减退，最终丧失思考能力，运动障碍，生活不能自理。其病理特征主要是老年斑(senile plaque,SP)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)以及选择性神经元及突触丢失。随着全球人口的老龄化，AD已经成为人类死亡的重要原因。多年来临床应用的主要药物是胆碱酯酶抑制剂，它作用于胆碱能神经系统缓解症状，但不能阻止疾病的发生和发展。 目前关于AD的发病机制并不十分确定，但普遍认为[1]，过量的beta;-淀粉样蛋白(beta;-amyloid peptide,Abeta;)的产生和聚集（是SP的主要成分），并参与NFT的形成，是AD重要的病理学特征。因此以Abeta;为靶点，可能成为预防和治疗AD的理想途径。
Abeta;是I型跨膜蛋白淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的酶解产物。APP基因定位于染色体21q21。由于APP转录后剪接的不同，产生的mRNA可翻译生成多种亚型(如APP563、APP695、APP751、APP770等) 。APP含有2个主要细胞膜外蛋白酶剪切位点alpha;、beta;，1个跨膜区域的位点gamma;，分别位于氨基酸687~688、671~72、711~714之间。APP可能有2条剪切途径[2]:一是非Abeta;途径，该途径在alpha;位点发生剪切，产生由612个氨基酸残基组成的可溶性蛋白sAPPalpha;，它对神经元的损伤具有保护作用，调节神经元的可塑性和存活，保护海马神经元免受兴奋性毒性的损伤；二是Abeta;途径，APP首先被beta;-分泌酶切割，然后在gamma;分泌酶的作用下产生由39~43个氨基酸残基构成的Abeta;。在正常生理条件下，Abeta;是可溶的，它的产生、降解和清除是一个动态平衡过程。但在AD患者脑内，这种平衡被破坏，Abeta;通过自身聚集形成难溶的沉淀，并生成老年斑，这是发生AD的关键环节。此环节涉及到很多因素，主要与Abeta;的疏水性及其beta;-片层结构等密切相关。其中Abeta;40、Abeta;42在Abeta;聚集过程中发挥重要作用。实验证明[3]，Abeta;40/Abeta;42的比率决定了Abeta;聚集的程度。虽然Abeta;40和Abeta;42只有2个氨基酸的差异，但二者在Abeta;聚集过程中的作用是显著不同的。
随着分子生物学和神经生物学的发展，近年来对AD的分子机制的研究已经取得了较大的进展，认为Abeta;的沉积是AD最显著的病理特征，在AD发病过程中起到了关键作用。从Abeta;的产生、聚集和沉积再到老年斑的形成是AD的重要环节。因此以Abeta;为靶标，降低Abeta;的产生、抑制Abeta;的聚集和沉积可能是预防和治疗AD的有效措施。
Maynard等[4]研究发现，在AD的脑组织中的老年斑内或其周围有高浓度的铜。Opazo等[5] 也发现在老年斑附近，铜、锌的浓度显著升高。最近，越来越多的研究证据表明Abeta;的沉积是通过与金属离子，尤其是与锌、铜、铁异常地螯合引起的[6]。Huang等[7]研究发现，在AD中，Abeta;沉积附近有氧化应激的标志物和高浓度的铜。锌和铜对Abeta;肽沉淀形成具有重要作用， Abeta;42比Abeta;40更易被Cu2 沉淀，Cu2 对Abeta;40和Abeta;42的亲和性分别是(KAbeta;40=10-10mol/L， KAbeta;42=10-16mol/L)。Lynch等[8]认为，在非常低的微摩尔和亚微摩尔浓度下，Abeta;就可以与Zn2 和Cu2 相互作用。在pHgt;7的情况下，Abeta;可以迅速地被Zn2 沉淀，与之对照的是，Cu2 和Fe3 在微酸性条件下可以诱导更多的Abeta;聚集。因此，在AD的老年斑中聚集的金属离子(铜离子、锌离子和铁离子)对于调节Abeta;的沉积可能起到积极作用。在大脑细胞外空间中Ca2 的浓度大约是2mmol/L，对于早期Abeta;初原纤维(Abeta;protofibril)的形成以及初原纤维到成熟的淀粉样原纤维(filbril)的形成都具有显著的影响，从而与AD发病相关。Isaacs等[7]设计实验发现，在有Ca2 存在的情况下，在6小时之内就有原纤维开始形成；在没有Ca2 存在的情况下，要得到相同数量的原纤维需要48小时。Isaacs[9]等进一步用电子显微镜研究发现， 在有Ca2 存在的情况下Abeta;培育6小时以后，初原纤维和原纤维就会出现，随后再过24小时成熟的淀粉样原纤维就可以检测到。与之相对的是，如果没有Ca2 的存在，Abeta;培育6小时以后出现初原纤维状，而其此后要一直保持这一状态直至72小时后才出现原纤维。这些结论都证明了Ca2 促进了初原纤维向成熟的淀粉样原纤维的转化。因此，Ca2 对于Abeta;聚集和淀粉样沉积可能起到了重要作用。Kawahara等[10]使用小鼠大脑皮层的神经元，原代养后作为一种体外的模式体系来研究铝对Abeta;聚积以及其神经毒性，发现加入50mmol/L氯化3个星期以后,神经元发生形态学改变并且出现Abeta;聚积。他们也使用了免疫印迹法在体外检测了Abeta;的多聚化过程，证明了铝诱导了Abeta;肽构象的改变并且在体外增强了Abeta;的聚积，并可以通过加入铝的螯合剂来溶解Abeta;的聚积。
金属离子对Abeta;肽神经毒性的作用在Abeta;第6、13、14位点处有组氨酸残基，被证明是与金属离子Cu2 相结合的位点[11]。Lynch等[8]研究发现，在AD大脑微环境中有轻微的酸中毒现象，这可能促进了Cu2 和Abeta;的结合，对过氧化氢的过量产生起到一定作用。Abeta;对Cu2 有非常强的亲和性，因此在体内，Abeta;很容易和Cu2 结合。当Abeta;与Cu2 结合以后，产生的H2O2具有细胞毒性,可以自由渗透通过细胞膜，对延伸到产生位点以外区域的氧化损伤起到作用。H2O2与被还原的Cu 作用，可能会产生羟自由基，其神经毒性强于H2O2。Huang等[9]研究发现在细胞培养中，Cu2 增强了Abeta;的神经毒性。Abeta;human具有氧化还原活性，通过将Fe3 还原为Fe2 或将Cu2 还原为Cu ，Abeta;human能够直接产生过氧化氢, 这样可以促进Fenton反应的发生。各种Abeta;肽对金属的还原能力以及产生过氧化氢量的多少从大到小依次为：Abeta;1-42humangt;Abeta;1-40humangt;gt;Abeta;1-440mouse/rat，这一排序在细胞培养中与各种Abeta;肽的神经毒性以及AD的神经病理学也呈正相关。最近的研究证明，通过体外实验比较Cu2 、Abeta;1-40 和Cu2 、Abeta;1-40 复合体的细胞毒性发现，Cu2 Abeta;1-40 复合体的细胞毒性最强。再通过测量它们分别释放的过氧化氢的量发现，Cu2 Abeta;1-40复合体释放的过氧化氢的量最多[12]。这些发现都证明了在AD中, Cu2 对Abeta;肽的神经毒性起到重要作用。
研究内容：
1.设计理念：由于beta;－淀粉样蛋白和金属离子在AD的治疗中发挥重要的作用，下面采用拼合原理，采用一些已经知道Abeta;抑制剂和金属螯合剂设计成具有双作用位点的新的小分子化合物。
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