开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究意义：
随着全球人口老龄化的快速发展,阿尔茨海默病已成为危及老年人生命的第四大病因,仅次于心血管病、癌症、脑卒中，给社会和家庭带来了沉重的负担[1]。 如今靶向beta;－淀粉样蛋白（beta;-amyloid，Abeta;） 的阿尔茨海默病（Alzheimers Disease ,AD）治疗方法已不断从实验室进入临床研究。
AD是一种神经退行性疾病，具有三大病理特征：大脑皮层及海马区的Abeta;在细胞外聚集形成的淀粉样斑块(senile plaque ,SP) 、细胞内tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（neurofi -brillary tangle,NFT）以及基底前脑胆碱能神经元的丢失、变性与死亡[2]。 其中Abeta;级联学说是目前研究最多的AD病理机制之一,该学说的核心观点为脑中Abeta;沉积是AD的始发因素, Abeta;的聚集具有神经毒性，而NFT和神经元的缺失可能为Abeta;沉积导致的继发性改变。 随着海马和大脑皮层神经元变性、死亡，脑中胆碱能和多巴胺能递质出现渐进性的减少，最终导致记忆和认知功能障碍等AD临床症状。
脑内Abeta;为其前体蛋白APP(amyloid precursor protein,APP)的剪切产物。生理状态下，脑内神经元胞体分泌的APP主要由alpha;－分泌酶在APP的Abeta;结构域内进行剪切，生成营养性的sAPP肽后,进一步被gamma;－分泌酶剪切生成P3,而病理状态下的APP则主要经过beta;－、gamma;－分泌酶的顺次剪切生成Abeta;38-43。Abeta;主要有Abeta;40和Abeta;42两种形式，虽然Abeta;40的量远远多于Abeta;42，但是Abeta;42更易聚集且具有毒性，是形成老年斑的主要成分[4] ,而Abeta;寡聚体对神经元和突触的毒性最大[5] 。Abeta;的生成和清除在生理状态下是处于平衡状态的。脑内一部分Abeta;可被肾胰岛素残基溶酶(Neprilysin, NEP)、胰岛素降解酶(Insulin degrading enzyme, IDE)等蛋白水解酶类降解,另一部分则通过主动或被动转运途径转运出脑,最终被肝、肾清除[6]。而在AD患者脑内,与Abeta;生成有关的beta;－分泌酶表达和活性均增高[7-8],而清除Abeta;的蛋白酶,如IDE的活性则明显减少,这些可能是Abeta;的产生和代谢失衡以及Abeta;在脑内不断沉积的主要原因 [9] 。
微管相关蛋白tau过度磷酸化导致的神经原纤维缠结（neurofi -brillary tangle,NFT）也是AD的一个重要病理特征,其NFT数量与AD痴呆程度呈正相关[10]。而研究发现在NFT形成之前，已出现神经细胞丢失，记忆和认知功能损伤，说明tau蛋白过度磷酸化在AD中起到了关键作用[11] 。病理条件下的tau蛋白能异常高度磷酸化并自动聚合为成对的螺旋结构，破坏细胞骨架的稳态，引起神经纤维缠结；而微管结构异常又能导致细胞内轴浆运输障碍，致使神经元末端的树突和轴突发生营养不良性萎缩。近年来，有研究发现tau蛋白在Abeta;诱导的神经退行性病变过程中起着重要作用[12]。研究显示，分别将野生型小鼠，tau基因敲除型小鼠以及human tau转基因小鼠的海马神经元与Abeta;纤维共同孵育若干小时,形态学显示在Abeta;存在的情况下,野生型神经元变性，而tau缺失的神经元不变性，但在tau缺失神经元中重组表达human tau基因之后，可使神经元对Abeta;恢复敏感性。也有研究发现，Abeta;能激活caspase基因，然后tau蛋白被活性caspase切割C端后，其N端被蛋白酶水解产生细胞毒性更大的水解片段，从而导致细胞凋亡；而tau的切割出现在tau的高度磷酸化之前[13]。以上研究均说明tau蛋白在Abeta;介导的AD神经退行性病变中发挥了重要的作用。
由于Abeta;在AD的发病及进展中发挥着至关重要的作用，因此以Abeta;为靶点成为临床AD治疗药物开发的主要方向，主要作用包括减少Abeta;的生成、加快Abeta;清除以及阻止Abeta;聚集等。
Abeta;假说认为聚集型的Abeta;对神经细胞的毒性最大，因此阻止可溶性Abeta;聚集、抑制Abeta;斑块形成可能会改变AD的疾病进程。目前临床采用的Abeta;聚集抑制剂主要是tramiprosate(3-氨基苯磺酸,NC-531,3APS,Alzhemed)。该类药物具有氨基葡聚糖的阴离子性质，能显著抑制体外Abeta;纤维的形成以及Abeta;的聚集。长期给予该化合物后能显著减少APP转基因小鼠血浆中Abeta;的水平，减少脑中Abeta;斑块。Ⅱ期临床试验发现该化合物能使轻度痴呆患者的日常生活能力减退较慢。然而该化合物在Ⅲ期临床试验中并未展示出显著疗效[14]。Scylloinositol(EIN D005)[15]是肌醇的一种立体异构体,也能抑制可溶性Abeta;的自动聚集。该化合物能逆转AD模型小鼠的记忆障碍功能并减少大脑中淀粉样蛋白沉积。由于该化合物的高剂量组在 期临床试验中作用结果与低剂量组相反，临床研究已停止。
Abeta;是一种金属蛋白，能与脑内的金属Cu2 ,Zn2 ,Fe3 结合,破坏参与氧化呼吸链电子传递过程的金属内环境稳态,产生自由基、过氧化氢等物质，从而产生细胞毒性并加速聚集[16]。金属离子螯合剂能调节脑内金属内环境稳态，有助于抑制Abeta;聚集。第一代金属离子螯合剂氯碘羟喹（PBT1）虽然能够降低AD患者血浆中Abeta;水平但由于合成工艺问题导致Ⅱ期临床研究停止[17]。第二代金属离子螯合剂PBT2具有较好的血脑屏障通透性，能减少可溶性Abeta;聚集物的形成减少脑脊液中Abeta;水平，有望进入Ⅲ期临床试验研究。
研究内容：
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