一、文献综述
内质网是具有重要生理功能的细胞器，是真核细胞蛋白质合成、钙离子贮存以及脂质生成的主要场所。内质网的功能状态对蛋白质的折叠、成熟及转运至关重要。细胞稳态改变可以干扰内质网功能而引起内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)。内质网应激是在细胞中的内环境稳态被破坏时，而导致功能紊乱的病理过程。当内质网应激是内质网功能紊乱时，蛋白质出现错误折叠并与未折叠蛋白在腔内聚集，以及钙平衡紊乱的状态。引起内质网应激的因素有beta;-巯基乙醇，衣霉素刺激，缺氧，异常蛋白的堆积等等[1]。内质网应激会使细胞进入抵抗、适应、损伤或凋亡的状态。
内质网应激ERS常导致内质网内未折叠蛋白质或错误折叠蛋白的蓄积，引起未折叠蛋白反应，其下游PERK，IRE-1，ATF6是内质网应激的三条信号通路的重要分子，这三个分子存在于内质网膜上，是感受腔内为折叠蛋白堆积，并将内质网应激的刺激信号放大[2]。PERK、ATF6 以及IRE-1 信号不仅能够启动ERS 的生存途径，严重或长时间的ERS 损伤了ER的功能时，这3 个信号通路同样能够启动由ERS所介导的凋亡信号通路，诱导细胞凋亡，以去除受损伤的细胞. 然而它们并不是直接引起细胞凋亡的，而是通过激活下游的凋亡信号分子[3]。内质网通过自身信号通路ERAD途径介导细胞凋亡，另外内质网应激性凋亡是线粒体应激的始动环节，原因在于二者同时存在相同的凋亡分子 [4]。内质网应激可以激活凋亡蛋白家族中的caspase12引起细胞凋亡[5]。
研究发现，内质网应激是慢性代谢疾病的重要标志，也是连接免疫系统与代谢系统的桥梁。代谢系统的细胞作为合成代谢活跃的细胞，具有高度发达的内质网。内质网被视为代谢感受器，与内分泌网络建立了广泛而密切的联系。在营养过剩状态下，内质网发生应激，成为触发代谢疾病的重要因素。强烈的内质网应激会导致细胞炎症及凋亡，与许多疾病相关如2型糖尿病、肾脏疾病、心血管疾病、神经系统变性疾病等等[6]。肝脏细胞、胰岛B细胞、神经细胞、巨噬细胞和心肌细胞和免疫细胞对细胞内代谢改变和内质网动态平衡高度敏感，脂肪堆积、葡萄糖浓度增加和免疫细胞因子堆积等都能刺激内质网释放钙离子和增进活性氧的产生，导致内质网应激和炎症反应。内质网应激引起的炎症反应既而会引起这些代谢旺盛的细胞的功能障碍，使这些细胞相关组织产生疾病如糖尿病、神经退行性疾病、心血管疾病、肿瘤和炎症疾病等[7]。
现有文献报道研究了胰岛beta;细胞中内质网应激的调控机制，发现了硫氧还原蛋白相关蛋白（TXNIP）在连接内质网应激和炎症中的重要作用[8]，该文献明确指出在胰岛beta;细胞中内质网应激通过下游的PERK和IRE1通路来激活TXNIP，既而引起细胞中炎性因子白介素1beta;和白介素6分泌量增加。另有文献研究在高脂饲料喂养的大鼠体内引起内质网应激，TXNIP在炎症中不可或缺的作用，用棕榈酸PA刺激的视网膜细胞也证实了内质网应激的产生，并阐明了TXNIP在其中的不可或缺的作用[9]。
综上所述，内质网应激既是细胞抵抗应激的重要机制, 也是应激损伤细胞的重要机制。一定程度的内质网应激因能激活保护机制例如分子伴侣表达而有细胞保护作用,应激过强时导致细胞凋亡，内质网应激作为多种应激源的共同通路，通过UPR信号系统与不同性质的炎症反应偶合,广泛参与多种慢性疾病的发生和发展。目前,仍未完全阐明不同ERS信号通路在介导炎症反应中的精确机制，而这对于如何调节ERS-UPR-炎症反应来治疗疾病具有重要的指导意义。随着对内质网应激、细胞凋亡及炎症反应的分子机制逐渐明确,人们将能更好地理解各种慢性病的发病机制,为治疗各种慢性炎性疾病提供新的治疗靶点和开辟新的治疗途径。
[1] 郭斌.硫氧还原蛋白抵抗糖皮质激素神经毒性的分子机制研究[D].昆明理工大学硕士学位论文,2013.
[2] 刘宝琴,王华芹.内质网应激与为折叠蛋白反应的研究进展[J].中华肿瘤防治杂志,2010,6(17):869-872.
[3] 关丽英,徐彩民,潘华珍.内质网应激介导的细胞凋亡[J].生物化学与生物物理进展,2007,34(11):1136-1141.
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