开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
1. 选题背景
恶性肿瘤已经发展为人类生命健康的最常见的杀手之一,其发病率和死亡率正在逐年上升,因此对于抗肿瘤新药的开发研究已成为社会的热点。但是如何研发一种高效、低副作用的抗肿瘤新药一直以来都是人们面对的难题。
血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)又名血管通透因子(Vascular permeability factor,VPF),主要由角质形成细胞(keratinocyte,KC)产生,是目前发现的作用最强、特异性最高的促血管生成因子,具有血管生成、增加血管通透性的活性,对血管内皮细胞具有特异性【1】。
黏着斑激酶(Focal adhension kinase,FAK)是细胞内重要的骨架蛋白,属于一种非受体型酪氨酸蛋白激酶,也是多种信号通路的关键性分子。研究表明,由FAK 参与介导的一系列信号通路间存在相互作用。FAK信号通路是一条极其复杂、多途径、多交错的网络,对于肿瘤的发生、发展以及转移等至关重要[2-3]。另有研究表明,VEGF能激活 FAK 信号传导通路,促进FAK的产生[1]。
考布他汀 A-4(CA-4)是一种从南非树木Combretum caffrum 中分离出来的活性成分,它既是一种微管蛋白聚合抑制剂,也是一种血管阻断剂,能够利用肿瘤组织与正常组织内皮细胞的生理差异,选择性地抑制肿瘤微管蛋白活性,改变其内皮细胞的骨架结构与形态,增强其血管渗透性、扰乱血流,从而引起肿瘤血管内皮细胞凋亡,导致次级肿瘤细胞死亡。然而由于 CA-4 的口服吸收差,限制了其临床应用【4】。但又由于其结构简单,不容易产生耐药性以及抗癌活性好等优点,导致研究以CA-4作为母体的,通过结构改造或官能团优化改变产生的CA-4的衍生物成为热点【5】。人们在研究CA-4 结构时发现,其结构与秋水仙碱很相似【6】,基本结构都是1个顺式的乙烯桥连接两个苯环,并且在环上还有多个甲氧基取代。CA-4水溶性不好,所以难以静脉给药;同时经构效关系研究发现,保持CA-4的顺式构型对其生物学活性有很重要的意义【7】。因此近几年来的CA-4 结构改造主要集中在保持其顺式构型,A环,B环,以及增加其水溶性的方面。本实验研究的药物CPU-XT-008是用水溶性较强的氨基葡萄糖基团来取代CA-4 的羟基,最终根据药理结构发现,其既保持了CA-4的较强生物活性,同时也大大提高了其水溶性。本课题旨在研究其对VEGF诱导的血管内皮FAK蛋白的作用。
2.研究的主要内容
考布他汀A-4衍生物CPU-TX-008对VEGF诱导的血管内皮FAK蛋白的作用
3.研究的思路和方法
①细胞培养后给药提取蛋白并测总蛋白浓度
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