课题名称：共无定形LH-SAC的制备和表征
一、 研究目的与意义
近年来，由活性药物与小分子组成的共无定形系统得到了越来越多的关注。共无定形系统是一种单相无定形二元体系，既能提高无定形药物单体的稳定性，又能改善药物的溶解度和溶出速率; 而且将具有协同作用的两种药物组合，能产生协同药理作用，提高临床疗效，减少药物的毒副反应。
LH是具有pH依赖性溶解度的水不溶性的非典型抗精神病药物，用于治疗精神分裂症和躁郁症。临床数据显示，相比商品化的抗精神病药物，LH在治疗精神病患者的认知障碍有更明显的疗效。作为一个BCS II类 药物，LH有较差的溶解度和溶出速率。在本研究中，LH与糖精（以下简称SAC）以摩尔比为1:1的比例组成的单相共无定形系统，通过差速扫描热量法、粉末X射线衍射法与傅里叶变换红外光谱等方法来获得其表征，并与LH晶体在溶解度和溶出速率方面进行比较。本研究将LH与SAC 制备成共无定形LH-SAC，以期达到改善LH理化性质进而改善其生物利用度的目的。
二、国内外研究现状
随着超过40%的新型化学物质被认为在水中不易溶解，通过溶解度/溶出度的提高来改善这些药物的生物利用度，对于制药公司为患者寻找有效的药物，并且通过合理的剂型给药，变得至关重要。与晶型药物相比，无定形药物的特征是长程无序而短程有序，因而其单位表面自由能较大，粒子表面易水化，水化膜的反絮凝作用使药物更易分散，从而改善难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高药物的生物利用度。然而，无定形属于热力学高能态，在制备、储存、溶解中存在析晶的后续风险，极大地限制了无定形系统在药物开发中的应用。
为了改善无定形药物的物理稳定性，有较高玻璃化转变温度（Tg）的聚合物与无定形药物形成药物-聚合物无定形系统。无定形系统的Tg增加及流动性的降低将提高无定形药物的物理稳定性。此外，药物和水溶性分子间的相互作用（例如吲哚美辛聚乙烯吡咯烷酮和塞来昔布聚乙烯吡咯烷酮固体分散体），可以通过降低药物分子的运动性及成核和结晶的能力，进一步形成稳定的无定形状态。然而，当药物与聚合物载体混溶很差，为了将药物的治疗剂量混入固体分散体中，大量聚合物的使用是不可避免的，这将导致体系的聚合物/药物比过高，进而最终剂型有较大的容积/质量比。此外，在固体分散体中使用大量水溶性聚合物很容易吸收水分，这会使无定形药物重结晶。
鉴于药物和聚合物在无定形系统稳定状态下分子间作用的影响，包含两种药物或包含一种药物和一种小分子赋形剂而形成共无定形二元系统的概念最近被引入，是令人关注的药物-聚合物固体分散体的替代物，通过克服固体聚合物的局限性而实现。对于药物-药物系统，共无定形混合物包括吲哚美辛盐酸雷尼替丁、西咪替丁吲哚美辛、萘普生吲哚美辛及辛伐他汀格列吡嗪，相比于纯无定形和/或无定形混合物，显示出在溶解度/溶出速率和/或物理稳定性上明显的增强。然而，药物在体内的相互作用，包括药代动力学和药效学行为应当综合考虑，这对于研究药物疗效及副作用至关重要。例如，西米替丁吲哚美辛有相同的代谢酶CYP2C9，可能会改变彼此的代谢模式。因此，由于药物间的相互作用频繁发生，考虑到需要更多的临床数据证明药物组合的疗效和安全性，包含药物和小分子赋形剂的共无定形二元系统似乎更有希望代替稳定的无定形药物。Gao等人表明共无定形瑞格列奈-糖精增加了瑞格列奈在各种物理稳定的媒介中的溶解性和溶出速率。瑞格列奈-糖精间的氢键被认为是加强两组分结合的主要因素，阻止了无定形瑞格列奈转晶。LH是一种非典型的抗精神病的药剂，用于治疗精神分裂症和躁郁症。临床数据显示，相比商品化的抗精神病药物，LH在治疗精神病患者的认知障碍有更明显的疗效。作为一个BCS II类 药物，LH有较差的生物利用度，人的绝对口服生物利用度为919%，大鼠为23%。除了首过代谢（只有1%鲁拉西酮在静脉注射LH后，在尿和胆汁途径中恢复），水溶性差和低溶出度使LH不完全吸收，是口服生物利用度低的主要原因（口服后放射性同位素示踪LH显示出低尿回收率（9%）及高粪便回收率（80%））。在前期研究中，除了水溶性差，LH显示出pH依赖性溶解的特性，在pH值26.8范围的范围内，pH值3.8时达到最大溶解度。然而，其口服生物利用度往往是被病人的生理条件所影响（例如，进食或空腹，胃排空时间），因此可能会导致不一致的临床药效。因此，增加LH的水溶性和克服这种pH依赖性溶解度行为，就可以促进其在体内的吸收。
近期，LH-SAC这种药物-赋形剂系统被广泛研究。作为盐酸和弱碱形成的酸性盐，LH提供两个羰基（氢受体）和电荷辅助仲胺（N H）基团（氢供体）。SAC，一个FDA批准的甜味剂，用来进行共无定形复合物的制备，是由于其同时含有氢供体和受体的特殊化学结构。在本研究中，将制备一种新剂型LH-SAC的共无定形体系，其含有分子间氢键及电荷辅助的氢键，为了提高溶解性及减少pH依赖性，提高LH的溶出速率和无定形LH的物理稳定性。所制备的共无定形LH-SAC的理化性质，包括热学性质、结构性质、分子间相互作用、溶出度及物理稳定性，是区别于无定形和结晶LH的。
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