开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题背景
近年来，全世界肿瘤疾病的发生率呈不断上升趋势。据世界卫生组织统计数据显示，2007年全球每年新发肿瘤1230万例，其中死亡人数760万。预计到2020年，全球每年新发肿瘤将达2000万例，其中将有1200万人死亡,尽管现在抗肿瘤药物的研究与应用已取得长足的进展,但仍存在疗效低,毒性大,易产生耐药性等缺点,所以抗肿瘤药物的研究仍任重而道远。
微管是细胞骨架的主要组成部分,在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导及物质运输等方面起着重要作用，现已成为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一，而作用于微管系统的微管蛋白抑制剂也是一类有效的抗肿瘤药物。微管蛋白抑制剂有两种分类方法,一种是根据作用机制的不同分为两种类型:①抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚剂;②促进微管蛋白聚合的微管蛋白聚合剂。另一种分类方法是根据微管蛋白抑制剂与微管蛋白作用位点的不同分为3类:①作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂;②作用于长春碱位点的微管蛋白抑制剂;③作用于紫杉醇位点的微管蛋白抑制剂。研究结果表明，结合于秋水仙碱位点的药物具有脉管靶向剂作用，而另外两个位点的药物只有在高达近有毒剂量时才会表现出微弱的抑制肿瘤血管生成作用。作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂可以通过和内皮细胞微管蛋白beta;亚单位结合，导致微管解聚、破坏内皮细胞骨架，从而降低血流，达到血管阻断的目的。因此，微管蛋白抑制剂可以选择性地阻断肿瘤血管，达到肿瘤治疗的目。
Combretastatin A-4(CA-4)是从南非灌木柳树皮中分离得到的天然强效小分子抗有丝分裂剂，是目前已知微管蛋白抑制剂中活性最强的化合物之一,其作用位点与秋水仙碱相同，能够抑制微管蛋白的聚合，同时能够抑制细胞中微管蛋白的解聚和有丝分裂物的累积。CA-4 能针对肿瘤的血管显示出特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管，使肿瘤得不到氧气和营养，直到肿瘤“饿死”，从而达到杀死肿瘤细胞的作用。CA-4具有1个顺式乙烯桥连接的两个苯环的基本结构，并且在环上有一些甲氧基取代。其构效关系研究表明,CA-4的顺式构型对其发挥生物学活性具有重要意义。但是CA-4具有很多缺陷，比如水溶性差，反式构型没有活性等。所以，近年来人们围绕CA-4的衍生物设计做了大量的工作，其结构改造主要集中在B环，以及连接桥上。
图1.CA-4的结构和改造部位
查尔酮类化合物具有较好的抗肿瘤活性，其alpha;,beta;-不饱和酮结构是该类化合物的活性关键。其中，化合物2a对肿瘤细胞活性达到了纳摩尔水平，机制研究表明，2a能作用于微管蛋白的秋水仙碱结合位点，抑制微管蛋白的聚集，从而具有较好的抗肿瘤活性，在alpha;,beta;-不饱和酮结构的羰基alpha;位引入甲基（化合物5a），其活性有很大的提高（0.21nM），原因是甲基的存在使得5a更趋向于s-trans构象，因而更易与微管蛋白结合。
图2.查尔酮2a和5a的结构
由于5a具有显著的抗肿瘤活性，以该化合物为先导，设计合成5a的类似物具有很大的研究价值。经调研发现，乙烯基砜也是一种弱的迈克尔受体，其结构与乙烯基羰基类似，我们设想将2a及5a的乙烯基羰基用乙烯基砜代替，或许也有较好的抗肿瘤活性。
二、要解决的问题
1、对乙烯基砜类血管阻断剂进行设计以及合成路线的调研，以期获得有研发价 候 值的候选化合物。
以上是文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
