开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
溶质载体（Solute carrier, SLC）转运蛋白构成了人类器官中最大的跨膜运输蛋白家族，目前为止，系统发生学研究显示人类基因组中含有超过400个独特的蛋白质序列，形成了52个SLC亚家族[1]，参与了包括无机离子、核苷酸、氨基酸、神经递质、糖、嘌呤、脂肪酸以及多种药物分子在内的多种底物的跨膜运输。其中，SLC22亚家族包含31个成员（SLC22A1–SLC22A31），是重要的药物转运蛋白家族，它们参与多种小分子物质的胃肠道吸收、在肝脏中的生物转化、经由肾脏的排泄，以及大脑和心脏内多种内源性物质的器官内平衡[2]。
SLC22亚家族的成员之一SLC22A18，又被称为IMPT1/BWR1A/TSSC5/ ORCTL2，它位于人类染色体11p15.5，该区域是一个重要的肿瘤抑制印记基因区域，包含Beckwith-Wiedemann综合征候选致病基因，同时也是一个重要的肿瘤抑制基因候选区域。这个区域的基因突变显示与Beckwith-Wiedemann综合征以及多种继发胚胎性肿瘤如Wilms肿瘤，横纹肌肉瘤相关。在发育过程中，SLC22A18是父系印记基因，即来自母系的等位基因选择性表达。目前国内外有多篇关于SLC22A18的异常表达与癌症相关的文献报道，包括在多种肿瘤样本（包括Wilms肿瘤、肝母细胞瘤、肺癌组织以及来自横纹肌肉瘤和乳腺肿瘤的细胞系）中发现的基因杂合性缺失（LOH，loss of heterozygosity），印记获得（GOI，gain of imprinting），外显子缺失，以及点突变[3-6]。也有研究指出，在神经胶质瘤患者中伴随有SLC22A18的低表达和启动子高甲基化与肿瘤发展过程及恶性程度呈现正相关，SLC22A18的表达水平也和患者的预后具有相关性[7,8]。在肿瘤异种移植实验中，过表达SLC22A18的U251细胞移植后肿瘤的生长速度显著小于对照组[8]。这些研究成果均显示，SLC22A18基因的表达缺失、突变和印记异常与胚胎性肿瘤及多种实体肿瘤的发生和发展具有相关性。此外，曾有国外研究人员在内脏脂肪含量显著偏少的自发性高血压大鼠品系（SHR）中筛查到rSlc22a18(即大鼠Slc22a18) 的点突变，该突变导致整个第9外显子的缺失；进一步遗传学分析确定rSlc22a18的缺失与该品系大鼠内脏脂肪堆积减少的表现型相关[9]。而在脂肪前体细胞3T3-L1的诱导分化实验中，过表达SLC22A18会促进脂滴的形成，相反抑制内源mSlc22a18的表达可以减少脂滴的数目[9]。此项研究显示，SLC22A18很可能在脂类代谢平衡中有重要角色。 目前，肿瘤仍然是医学界没有攻克的一大难题。肿瘤治疗的发展趋势是针对不同个体进行精准靶向治疗，以达到对症下药的针对性疗效。SLC22A18已经被发现在多种癌症中特异性表达异常，并且过表达SLC22A18能够抑制这些肿瘤的生长。因此针对SLC22A18的生理功能研究对于肿瘤的发生和治疗具有重要意义。肥胖症也是当今全球性的健康问题，涉及到复杂的代谢平衡，尤其是内脏脂肪的堆积，它是伴随年龄增加而显著威胁到健康的重要因素。SLC22A18作为一个转运蛋白，是研究脂肪堆积和治疗肥胖症的新思路和新靶点。研究SLC22A18在脂肪形成，尤其是内脏脂肪堆积过程中的功能，对于开发针对肥胖症特别是内脏肥胖的治疗靶点，具有重要意义。
基于以上信息，本课题将通过代谢组学，实时荧光定量PCR等技术对稳定过表达SLC22A18的HEK293细胞系进行分析验证，对于潜在抑癌基因Slc22a18的作用机制进行初步探索，进一步阐明SLC22A18的生理药理功能，即其转运底物、组织生理活动，对于理解相关肿瘤的发生和治疗具有重要的意义。
- 要解决的问题
1) 探索SLC22A18转运的底物、参与的代谢活动；
2) 验证SLC22A18的抑癌功能；
3) 运用分子生物学手段，利用代谢组学分析，从细胞层面体外分析SLC22A18在肿瘤生长和肿瘤代谢中的作用。
- 可行性分析
1）本项目组熟练掌握各种细胞分子生物学技术，所需的细胞系和主要试剂药品均可从国内外生物公司购买；
2）本项目组所在实验室具备各种常规分子细胞生物学实验所需的仪器和设备，所在学校能够提供包括高分辨质谱、代谢组学分析等大型仪器设备和分析平台的支撑服务；
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